Zes maanden durende proef met lamotrigine versus natriumvalproaat voor de behandeling van gemengde manie

Gemengde manie is een klinisch onderscheiden affectieve toestand die waarschijnlijk ernstiger is dan klassieke euforische manie en een langere episodeduur heeft. Gemengde manie wordt geassocieerd met een langere ziekteduur, suïcidaliteit en een slechte uitkomst (McElroy et al, 1995). Hoewel er op dit moment geen algemeen aanvaarde definitie is voor gemengde toestanden, voldoet 40-60% van de patiënten in acute manische toestanden ook aan de criteria voor ernstige depressie of dysforie (Dilsaver et al, 1999; Calabrese et al, 1999; Secunda et al, 1985; Sporn en Sacks, 1997). Dilsaver et al (1999) konden in hun factoranalytische studie van manische symptomen onderscheid maken tussen dysfore en depressieve manie. Patiënten met depressieve manie (30% van alle patiënten met manie) waren net zo manisch als patiënten met euforische manie en voldeden ook aan de criteria voor de depressieve stoornis. Patiënten met dysfore manie waren minder manisch en minder depressief, maar prikkelbaarder dan zowel depressieve als euforische manische patiënten.

Momenteel zijn er geen geaccepteerde behandelingsalgoritmen voor gemengde affectieve toestanden, waaronder depressieve en dysfore manie in de Dilsaver-definitie. Momenteel gebruikte antimanische middelen (lorazepam, typische antipsychotica, olanzapine) en stemmingsstabilisatoren (lithium, divlaproex-natrium) hebben weinig of geen antidepressieve werking. Daarom resulteert de behandeling van gemengde manie vaak in het ontstaan ​​van een bipolaire depressie die vaak therapieongevoelig is. Er is dus een dringende behoefte aan een effectieve behandeling van gemengde manie die niet zal resulteren in een bipolaire depressie.

Lamotrigine is een anticonvulsivum dat de refractaire fase van spanningsgevoelige kanalen verlengt, een werking die wordt geassocieerd met antimanische eigenschappen (Hurly, 2002; Sporn and Sacks, 1997; Calabrese et al; 1999, Normann et al; 2002). Lamotrigine zou de glutamaatafgifte verminderen door in te werken op spanningsgevoelige natriumkanalen in hun refractaire fase, presynaptische neuronale membranen te stabiliseren en pathologische afgifte van glutamaat te remmen. Aangezien afwijkingen in het glutamaterge systeem in verband zijn gebracht met depressie, en NMDA-receptorantagonisten angst of depressie omkeren in verschillende stressmodellen, zou lamotrigine kunnen werken als een antidepressivum. . Lamotrigine heeft dus het potentieel om zowel antimanische als antidepressieve activiteit te hebben (voor refs, zie Sporn and Sacks, 1997), en zou in theorie uniek effectief moeten zijn voor gemengde manie (Dilsaver et al, 1999). Klinische onderzoeken die in detail zijn beoordeeld door Hurley (2002), hebben inderdaad aangetoond dat lamotrigine enigszins effectief is als antimanisch middel en een significante antidepressieve werking heeft bij bipolaire depressie. Lamotrigine werd gebruikt in combinatie met andere middelen of als monotherapie, en de responspercentages voor depressieve, gemengde en snelle cyclische toestanden waren vergelijkbaar, variërend van 52% tot 63%. Bij langzame dosistitratie (6 weken) waren er weinig bijwerkingen en was de incidentie van exfoliatieve dermatitis 1 op 500. Merk op dat, hoewel Sporn en Sachs (1997) een omschakeling van depressie naar snel fietsen rapporteerden, dergelijke incidenten gering waren. In onze instelling was lamotrigine effectief voor de behandeling van gemengde manie en bipolaire depressie bij patiënten die een standaard onderhoudsbehandeling voor bipolaire stemmingsstoornis kregen. Lamotrigine verergerde de agitatie bij twee oudere patiënten met symptomen van prikkelbare manie.

Op basis van het bovenstaande bewijs lijkt het erop dat lamotrigine, hetzij in combinatie met een bewezen antimanisch middel, hetzij in monotherapie, bij uitstek geschikt is om het voorkeursmiddel te zijn voor de behandeling van gemengde manie. Daarom stellen we hier een gerandomiseerde open-label studie voor van lamotrigine versus standaardbehandeling natriumvalpoaat voor de behandeling van gemengde manie. Binnen dit kader zijn de volgende hypothesen en doelstellingen van de studie:

Hypothese/Doelstellingen Doelstelling Een. Om de werkzaamheid van lamotrigine te vergelijken met natriumvalproaat (standaardbehandeling) voor de behandeling van depressieve symptomen van acute manie bij patiënten met een bipolaire stemmingsstoornis.

Hypothese één:

Lamotrigine zal effectiever zijn dan natriumvalproaat bij de behandeling van depressieve symptomen bij acute gemengde manie.

Doelstelling twee. Om de werkzaamheid van lamotrigine te vergelijken met die van natriumvalproaat voor de behandeling van manische symptomen bij acute gemengde manie.

Hypothese twee:

Lamotrigine en natriumvalproaat zullen even effectief zijn bij de behandeling van manische symptomen bij acute gemengde manie, gemeten aan de hand van de Young Mania Rating Scale-scores.

Doelstelling drie. Om de werkzaamheid van lamotrigine te vergelijken met die van natriumvalproaat bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met een bipolaire stemmingsstoornis en een recente episode van gemengde manie in het verleden.

Hypothese drie:

(i) De lamlotrigine zal effectiever zijn dan natriumvalproaat bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met een bipolaire stemmingsstoornis en een recente episode van gemengde manie in het verleden.

(ii) De lamotriginepatiënten zullen een lager terugvalpercentage hebben. (iii) De patiënten met lamotrigine zullen minder vaak depressief zijn dan patiënten die worden behandeld met natriumvalproaat.

Doelstelling vier: Het vergelijken van het bijwerkingenprofiel van lamotriginebehandeling van gemengde manie met behandeling met natriumvalproaat van gemengde manie bij patiënten met een bipolaire stemmingsstoornis en een recente episode van gemengde manie in het verleden.

Hypothese vier:

De acute behandeling met lamotrigine zal resulteren in een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als dat van natriumvalproaat, terwijl de onderhoudsbehandeling met lamotrigine superieur zal zijn aan die met natriumvalproaat.

Methoden We zijn van plan twee groepen van achttien proefpersonen (in totaal 36 proefpersonen) van mannelijke en vrouwelijke studiedeelnemers tussen de 18 en 65 jaar te bestuderen gedurende een periode van 1 1/2 jaar. De proefpersonen zullen worden ingeschreven vanuit de intramurale afdelingen van het Beth Israel Medical Center en in het St. Lukes-Roosevelt Hospital Center (Continuum Health Partners) en zullen worden gevolgd in het Center for Treatment of the Affective Disorders in de afdeling Psychiatrie van BIMC . Een onafhankelijke beoordelaar (Paul Teusink, M.D.) die niet aan het onderzoek is verbonden, zal de toestemmingsbevoegdheid bepalen. We zullen patiënten selecteren die ten minste één eerdere manische episode hebben gehad en die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria voor depressieve acute manie (Dilsaver et al, 1999). De onderzoekscriteria voor een acute episode van prikkelbare depressieve manie zijn een Young Mania Rating Scale (YMRS)-score van ten minste 11 en de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)-score van ten minste 18 met 72 uur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënt kan worden gerandomiseerd op studiemedicatie als hij/zij naar de kliniek komt met lamotrigine of natriumvalprole, maar hij/zij heeft een lage bloedspiegel van dit medicijn.

Het onderzoek zal twee fasen kennen.

Fase 1, de acute fase. Medicatieschema indexeren. Na randomisatie zal tijdens de eerste fase van 8 weken de indexmanische episode worden behandeld met ofwel aangepaste lamotrigine ofwel natriumvalproaat, gestart met 25 mg oraal per dag en tweewekelijks verhoogd tot een maximale dosis van 200 mg/dag. Dosisescalatieschema: weken 1-2 25 mg po eenmaal daags, week 3-4 25 mg po tweemaal daags, weken 5-6 50 mg po tweemaal daags, weken 7-8 100 mg po bid. De dosis kan worden verlaagd tot slechts 50 mg/dag om andere bijwerkingen dan huiduitslag te verminderen. De behandeling met natriumvalproaat wordt gestart met een oplaaddosis van 20 mg/kg en de dosis wordt aangepast in stappen van 250 mg/dag om een ​​therapeutisch niveau van 100-120 mcg/kg te bereiken.

Bijbehorend medicatieschema. Als een patiënt aan het begin van het onderzoek stemmingsstabilisatoren krijgt, zoals lithium, carbamazepine, gabapentine, trileptal, lamotrigine of natriumvalproaat, wordt het gebruik van deze medicijnen binnen 72 uur gestaakt. De volgende medicijnen zijn tijdens de acute fase van de studie niet toegestaan: clozaril, depot neuroleptica, antipsychotica, antidepressiva en andere benzodiazepines dan lorazepam.

Medicijnen redden. Aangezien neuroleptica en lorazepam royaal zullen worden toegestaan ​​voor de behandeling van acute manische symptomen, zullen er in de acute fase geen noodmedicatie nodig zijn.

Crossover-ontwerp voor proefpersonen met falende behandeling. Als de toestand van de proefpersoon verslechtert na randomisatie naar lamotrigine of valporaat, zal de proefpersoon worden overgezet naar de andere tak van het onderzoek, d.w.z. degenen bij wie natriumvalproaat niet aanslaat, zullen worden behandeld met lamotrigine en vice versa en vice versa. Proefpersonen die de crossover-schakelaar niet hebben gehaald, worden uit het onderzoek verwijderd. Verslechtering wordt gedefinieerd als een verslechtering van drie punten in de YMRS-score van de patiënt die langer dan 72 uur aanhoudt.

Uitkomstmaatregelen. De ernst van de ziekte wordt gemeten met de Young Mania Rating Scale (MRS), de Hamilton Rating Scale voor depressie en de CGI Rating Scale. De primaire uitkomstmaten zijn de YMRS-totaalscoreverandering vanaf baseline tot het eindpunt van fase 1. De secundaire uitkomstmaten zijn de verandering van de HRSD-totaalscore en de verandering van de CGI-score vanaf baseline tot het fase 1-eindpunt. Andere secundaire uitkomstmaten zijn het aantal gevallen van afzondering en dwang, de duur van het ziekenhuisverblijf en de medische waarden zoals HgA1C, gewichtsveranderingen en lipidenprofiel.

Fase 2, de onderhoudsfase. Als de patiënt na twee maanden behandeling 50% verbetert in vergelijking met het initiële niveau van YMRS, HDRS en YMRS

Na de acute fase volgt de onderhoudsfase van 4 maanden. In de onderhoudsfase worden alle medicijnen behalve lorazepam (dosis < 4 mg/dag) en lamotrigine of natriumvalproaat getypeerd gedurende de eerste periode van 4 weken. In de laatste 3 maanden van de studie zullen de lamotrigine proefpersonen alleen lamotrigine als monotherapie krijgen. De dosis zal door de onderzoeksartsen worden aangepast als dit klinisch noodzakelijk is binnen hetzelfde dosisbereik als in fase 1. De dosis natriumvalproaat zal worden gehandhaafd om een ​​therapeutisch niveau van 50-100 mcg/ml te bereiken. De proefpersonen zullen de eerste 5 weken van het onderzoek wekelijks gevolgd worden. De rest van het onderzoek volgen de proefpersonen tweewekelijks

Schema voor reddingsmedicatie. Tijdens de onderhoudsfase wordt lorazepam afgebouwd tot een minimale dosis die een nachtrust van ten minste 8 uur mogelijk maakt. De dosisaanpassing vindt wekelijks plaats volgens het volgende dosisverlagingsschema: 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0,5 mg - 0 mg en duurt tot vijf weken, afhankelijk van de aanvangsdosis.

Uitkomstmaatregelen. De primaire uitkomstmaten zijn het aantal en de tijd tot manische of depressieve episodes. De secundaire uitkomstmaten zijn een gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in YMRS-, HRSD- en CGI-scores vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt van fase 2. We zullen ook de bijwerkingen van medicatie evalueren, de noodzaak van aanvullende behandeling met lorazepam, de redenen voor voortijdige stopzetting, de demografische gegevens en de medische eindpunten (HgbA1C, gewichtsveranderingen, lipidenprofiel). We gebruiken SPSS en geschikte statistische methoden voor statistische analyse.

Studie Bevolking

De patiëntenpopulatie zal bestaan ​​uit psychiatrische intramurale patiënten in het Beth Israel Medical Center en het St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, die voldoen aan de criteria voor de DSM-IV-diagnose van bipolaire stemmingsstoornis I, manische episode. Op dit moment is de etnische en raciale mix van patiënten 26% Latijns-Amerikaans, 30% Afro-Amerikaans en 45% blank. De geslachtsverdeling is 46% man, 54% vrouw. De intramurale betalermix is ​​26% Medicare en 50% Medicaid. De gemiddelde verblijfsduur voor de drie afdelingen is 19 dagen voor alle patiënten en 26 dagen voor patiënten zonder comorbide middelengebruik.

In de periode 1999-2001 registreerden de intramurale afdelingen van het BIMC jaarlijks gemiddeld 1500 opnames, waarvan 1350 in de leeftijd van 17-65 jaar. Bij opname hadden ongeveer 200 patiënten de diagnose bipolaire stemmingsstoornis I, manische episode, zonder comorbide middelenmisbruik. De intramurale afdelingen van Saint Lukes Roosevelt nemen jaarlijks 100 manische patiënten op. Als de opnamedemografie voor 2003 ongewijzigd blijft, verwachten we dat 40 patiënten per jaar zullen voldoen aan het diagnostisch inclusiecriterium voor de studie. Op basis van onze eerdere ervaring met rekrutering voor onderzoeksstudies, verwachten we dat 30% van de patiënten die aan de diagnostische criteria voldoen, ook zal voldoen aan andere inclusie- en exclusiecriteria, de geïnformeerde toestemming zal ondertekenen en zal deelnemen aan de studie. Daarom verwachten we 36 patiënten per jaar te rekruteren en de studieopbouw in 18 maanden af ​​te ronden. We plannen de data-analyse voor de acute fase binnen een jaar af te ronden.

Inclusiecriteria

1. Mannen en vrouwen, leeftijd 18-65.
2. Mogelijkheid om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen
3. Diagnose van bipolaire stemmingsstoornis I, manische episode.
4. Mania Rating Scale (MRS) score van minimaal 11
5. HDRS-score van minimaal 18
6. Global Assessment Scale (GAS) scoort meer dan 60. Uitsluitingscriteria

1) Alcohol- of middelenmisbruik in de afgelopen 6 maanden 2) Huidige diagnose van obsessief-compulsieve stoornis 3) Huidige diagnose van schizofrenie of schizoaffectieve stoornis 4) Eerdere bijwerking of allergie voor lamotrigine of natriumvalproaat

Onderzoeksopzet en medicijnregimes Het onderzoek zal een maandenlange open-label parallelle vergelijking zijn (met een geblindeerde beoordelaar) van combinatietherapie lamotrigine 25-200 mg/dag (flexibele dosering) en natriumvalproaat (flexibele dosering) monotherapie voor de behandeling van gemengde manie in twee groepen van patiënten met bipolaire stemmingsstoornis I. De studie zal acute en onderhoudsfasen hebben. Elke groep zal bestaan ​​uit 18 proefpersonen die zijn afgestemd op leeftijd, geslacht en opleiding.

Gegevensanalyse

Alle patiënten die willekeurig werden toegewezen aan behandelingsgroepen en ten minste één beoordeling na baseline hadden, zullen worden opgenomen in de werkzaamheidsanalyse. De primaire tijdstippen zijn de eindpunten van fase 1 en 2 (d.w.z. de laatst beschikbare waarneming tijdens fase 1 en 2). De primaire vergelijking zal zijn tussen de groepen lamotrigine/natriumvalproaat. De analyse van het covariantiemodel zal worden gebruikt om verschillen tussen behandelingen op het eindpunt te testen. Het model zal factoren voor behandeling bevatten, en basisscores op MRS en HRDS als covariabele. MRS-scores op alle tijdstippen zullen gezamenlijk worden geanalyseerd door middel van een herhaald meetmodel. HRDS-scores worden op dezelfde manier geanalyseerd als MRS-scores. Behandeling in de tijd zal als factor in het model worden gebruikt. Gehan's gegeneraliseerde Wilcoxon-test zal worden gebruikt om verschillen in tijd tot stopzetting te evalueren (ref van Sachs), en de Van Elteren-test zal worden gebruikt om verschillen in de CGI-scores te evalueren (ref van Sachs).

Wetenschappelijke relevantie en gevolgen voor de gezondheid

De succesvolle afronding van deze studie zal aangeven dat de combinatie van lamotrigine de eerstelijnsbehandeling van voorkeur zou moeten zijn voor gemengde manie, die zou moeten worden voortgezet als de onderhoudsbehandeling van voorkeur voor gemengde manie.