拉莫三嗪与丙戊酸钠治疗混合性躁狂症的六个月试验

混合型躁狂症是一种临床上截然不同的情感状态，可能比典型的欣快型躁狂症更严重，发作持续时间更长。 混合型躁狂症与较长的病程、自杀倾向和不良结果有关（McElroy 等人，1995 年）。 尽管目前对混合状态的定义没有普遍认同，但 40-60% 的急性躁狂状态患者也符合重度抑郁或烦躁不安的标准（Dilsaver 等人，1999 年；Calabrese 等人，1999 年；Secunda 等人， 1985 年；Sporn 和 Sacks，1997 年）。 Dilsaver 等人 (1999) 在他们对躁狂症状的因素分析研究中能够区分烦躁型躁狂症和抑郁型躁狂症。 抑郁型躁狂症患者（占所有躁狂症患者的 30%）与欣快型躁狂症患者一样躁狂，也符合重度抑郁症的标准。 烦躁型躁狂症患者的躁狂和抑郁程度较低，但比抑郁症和欣快型躁狂症患者更易激惹。

目前，对于 Dilsaver 定义中的抑郁和烦躁躁狂等混合情感状态，还没有公认的治疗算法。 目前使用的抗躁狂药（劳拉西泮，典型的抗精神病药，奥氮平）和情绪稳定剂（锂，divlaproex sodium）几乎没有或没有抗抑郁活性。 因此，混合型躁狂症的治疗经常导致双相抑郁症的出现，而这种抑郁症往往难以治疗。 因此，迫切需要一种不会导致双相抑郁症的混合型躁狂症的有效治疗方法。

拉莫三嗪是一种抗惊厥药，可延长电压敏感通道的不应期，这种作用与抗躁狂特性有关（Hurly，2002；Sporn 和 Sacks，1997；Calabrese 等；1999；Normann 等；2002）。 据推测，拉莫三嗪通过作用于不应期的电压敏感钠通道、稳定突触前神经元膜和抑制谷氨酸的病理性释放来减少谷氨酸释放。 由于谷氨酸能系统的异常与抑郁有关，并且 NMDA 受体拮抗剂可逆转各种​​压力模型中的焦虑或抑郁，拉莫三嗪可作为抗抑郁药。 . 因此，拉莫三嗪有可能同时具有抗躁狂和抗抑郁活性（参见 Sporn 和 Sacks，1997），理论上应该对混合型躁狂特别有效（Dilsaver 等，1999）。 事实上，Hurley (2002) 详细审查的临床试验表明，拉莫三嗪是一种有效的抗躁狂药，并且在双相抑郁症中具有显着的抗抑郁活性。 拉莫三嗪与其他药物联合使用或作为单一疗法使用，对抑郁、混合和快速循环状态的反应率相似，范围从 52% 到 63%。 缓慢剂量滴定（6 周）后，副作用很少，剥脱性皮炎的发生率为 500 分之一。 值得注意的是，虽然 Sporn 和 Sachs (1997) 报告了从抑郁到快速循环的转变，但这种情况很少见。 在我们的机构中​​，拉莫三嗪可有效治疗接受双相情感障碍标准维持治疗的患者的混合躁狂症和双相抑郁症。 拉莫三嗪确实加重了两名有易激惹躁狂症状的老年患者的躁动。

基于上述证据，拉莫三嗪无论是与已证实的抗躁狂药联合使用还是作为单一疗法，似乎都特别适合作为治疗混合型躁狂症的首选药物。 因此，我们在这里提出了拉莫三嗪与标准丙泊酸钠治疗混合躁狂症的随机开放标签试验。 在此框架内，以下是研究的假设和目标：

假设/目标 目标一。 比较拉莫三嗪与丙戊酸钠（护理标准）治疗双相情感障碍患者急性躁狂抑郁症状的疗效。

假设一：

拉莫三嗪在治疗急性混合性躁狂的抑郁症状方面将比丙戊酸钠更有效。

目标二。 比较拉莫三嗪与丙戊酸钠治疗急性混合型躁狂症状的疗效。

假设二：

根据 Young Mania Rating Scale 评分，拉莫三嗪和丙戊酸钠在治疗急性混合躁狂症中的躁狂症状方面同样有效。

目标三。 比较拉莫三嗪与丙戊酸钠在双相情感障碍和近期混合躁狂症患者维持治疗中的疗效。

假设三：

(i) 拉洛三嗪在双相情感障碍和近期混合躁狂发作患者的维持治疗中将比丙戊酸钠更有效。

(ii) 拉莫三嗪患者的复发率较低。 (iii) 与接受丙戊酸钠治疗的患者相比，拉莫三嗪患者的抑郁症发生率较低。

目的四：比较拉莫三嗪治疗混合型躁狂症与丙戊酸钠治疗双相情感障碍和近期混合型躁狂症患者的副作用情况。

假设四：

拉莫三嗪急性治疗的副作用与丙戊酸钠相当，而拉莫三嗪维持治疗优于丙戊酸钠。

方法 我们计划在 1 1/2 年的时间内研究两个 18 组受试者（总共 36 名受试者），包括年龄在 18 到 65 岁之间的男性和女性研究参与者。 受试者将从贝斯以色列医疗中心和 St. Lukes-Roosevelt 医院中心（Continuum Health Partners）的住院病房招募受试者，并将在 BIMC 精神病学系情感障碍治疗中心接受随访. 与研究无关的独立评估员（Paul Teusink，医学博士）将确定同意的能力。 我们将选择至少有过一次躁狂发作史且符合抑郁急性躁狂症纳入和排除标准的患者（Dilsaver 等，1999）。 易激惹抑郁症急性发作的研究标准是在进入研究前 72 小时内，Young Mania Rating Scale (YMRS) 得分至少为 11，Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) 得分至少为 18。 如果她/他使用拉莫三嗪或丙戊酸钠来诊所，但她/他血液中这种药物的浓度较低，则她/他可以随机接受研究药物治疗。

该研究将分为两个阶段。

第一阶段，急性期。 索引药物时间表。 随机分组后，在第一个 8 周阶段，指数躁狂发作将用调整拉莫三嗪或丙戊酸钠治疗，起始剂量为每日 25 mg po，并将每两周增加一次，直至最大剂量为 200 mg/天。 剂量递增时间表：第 1-2 周 25 mg po qd，第 3-4 周 25 mg po bid，第 5-6 周 50 mg po bid，第 7-8 周 100 mg po bid。 剂量可以减少到低至 50 毫克/天，以减少皮疹以外的副作用。 丙戊酸钠治疗将以 20 mg/kg 的负荷剂量开始，剂量将以 250 mg/天的增量进行调整，以达到 100-120 mcg/kg 的治疗水平。

合并用药时间表。 如果患者在研究开始时正在接受情绪稳定剂，例如锂、卡马西平、加巴喷丁、曲来妥、拉莫三嗪或丙戊酸钠，这些药物将在知情同意后的 72 小时内停用。 在试验的急性期不允许使用以下药物：clozaril、长效安定药、抗精神病药、抗抑郁药和劳拉西泮以外的苯二氮卓类药物。

抢救药物。 由于神经安定药和劳拉西泮将被广泛用于治疗急性躁狂症状，因此在急性期不需要急救药物。

治疗失败受试者的交叉设计。 如果受试者在随机分配至拉莫三嗪或丙戊酸钠后病情恶化，则受试者将被交叉到研究的另一组，即丙戊酸钠治疗失败的受试者将接受拉莫三嗪治疗，反之亦然。 交叉开关失败的受试者将从研究中移除。 恶化将被定义为患者的 YMRS 评分的三分恶化持续超过 72 小时。

结果措施。 疾病的严重程度将用 Young Mania 评定量表 (MRS)、汉密尔顿抑郁评定量表和 CGI​​ 评定量表来衡量。 主要结果指标将是 YMRS 总分从基线到第 1 阶段终点的变化。 次要结果指标将是 HRSD 总分变化和 CGI​​ 分数从基线到第 1 阶段终点的变化。 其他次要结果指标是隔离和约束的发生率、住院时间以及 HgA1C、体重变化和血脂状况等医疗指标

第 2 阶段，维护阶段。 如果经过两个月的治疗，患者的 YMRS、HDRS 和 YMRS 与初始水平相比改善了 50%

急性期之后是 4 个月的维持期。 在维持阶段，除了劳拉西泮（< 4 毫克/天的剂量）和拉莫三嗪或丙戊酸钠之外的所有药物都将在最初的 4 周期间进行分类。 在研究的最后 3 个月中，拉莫三嗪受试者将仅接受拉莫三嗪单一疗法。 研究医师将根据临床需要在与第 1 阶段相同的剂量范围内调整剂量。 将维持丙戊酸钠剂量以达到50-100mcg/ml的治疗水平。 在研究的前 5 周，将每周跟踪受试者。 在研究的其余部分，将每两周跟踪一次受试者

救援药物时间表。 在维持阶段，劳拉西泮将逐渐减量至允许每晚至少 8 小时睡眠的最小剂量。 剂量调整将根据以下剂量减少时间表每周进行：4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0 5 mg - 0 mg，最多需要五周时间，具体取决于初始剂量。

结果措施。 主要结果指标将是躁狂或抑郁发作的次数和时间。 次要结果指标是 YMRS、HRSD 和 CGI​​ 评分从基线到第 2 阶段终点的平均变化。我们还将评估药物副作用、辅助劳拉西泮治疗的需要、过早停药的原因、人口统计数据和医疗终点（HgbA1C、体重变化、血脂状况）。 我们将使用SPSS和适当的统计方法进行统计分析。

研究人群

患者群体将包括贝斯以色列医疗中心和圣卢克斯-罗斯福医院中心的精神科住院患者，他们符合 DSM-IV 对双相情感障碍 I 躁狂发作的诊断标准。 目前，患者的民族和种族混合比例为 26% 西班牙裔、30% 非裔美国人和 45% 白种人。 性别分布为男性 46%，女性 54%。 住院付款人组合为 26% 的医疗保险和 50% 的医疗补助。 三个单位的平均住院时间对于所有患者为 19 天，对于没有合并症物质使用的患者为 26 天。

1999-2001 年，BIMC 的住院部平均每年登记 1500 人次，其中 1350 人年龄在 17-65 岁之间。 入院时，大约 200 名患者被诊断为双相情感障碍 I，躁狂发作，没有并存的药物滥用。 圣卢克斯罗斯福医院的住院部每年收治 100 名躁狂症患者。 如果 2003 年的入院人口统计数据保持不变，我们预计每年将有 40 名患者符合该研究的诊断纳入标准。 根据我们之前招募研究的经验，我们预计 30% 符合诊断标准的患者也将符合其他纳入和排除标准，将签署知情同意书并参与研究。 因此，我们预计每年招募 36 名患者，并在 18 个月内完成研究。 我们计划在一年内完成急性期的数据分析。

纳入标准

1. 男性和女性，年龄在 18-65 岁之间。
2. 签署知情同意书的能力
3. 双相情感障碍 I，躁狂发作的诊断。
4. 躁狂症评定量表 (MRS) 得分至少为 11
5. HDRS 分数至少为 18
6. 全球评估量表 (GAS) 得分超过 60。 排除标准

1) 最近 6 个月内酗酒或滥用药物 2) 当前诊断为强迫症 3) 当前诊断为精神分裂症或分裂情感性障碍 4) 既往对拉莫三嗪或丙戊酸钠有不良反应或过敏

研究设计和药物治疗 本研究将进行数月的开放标签平行比较（采用盲法评估者）联合治疗拉莫三嗪 25-200 mg/天（灵活剂量）和丙戊酸钠（灵活剂量）单一疗法治疗两组混合躁狂症患有双相情感障碍 I 的患者。 该研究将分为急性期和维持期。 每组将由年龄、性别和教育相匹配的 18 名受试者组成。

数据分析

所有被随机分配到治疗组并至少进行过一次基线后评估的患者都将被纳入疗效分析。 主要时间点将是第 1 阶段和第 2 阶段的终点（即第 1 阶段和第 2 阶段的最后一次可用观察）。 主要比较将在拉莫三嗪/丙戊酸钠组之间进行。 协方差模型的分析将用于测试终点处理之间的差异。 该模型将包括治疗因素以及 MRS 和 HRDS 的基线评分作为协变量。 所有时间点的 MRS 分数将通过重复测量模型联合分析。 HRDS 分数将以与 MRS 分数相同的方式进行分析。 随着时间的推移治疗将用作模型中的一个因素。 Gehan 的广义 Wilcoxon 检验将用于评估停药时间的差异（参考来自 Sachs），而 Van Elteren 检验将用于评估 CGI 分数的差异（参考来自 Sachs）。

科学相关性和健康影响

这项研究的成功完成将表明，拉莫三嗪组合应该是混合型躁狂症的首选一线治疗，应该继续作为混合型躁狂症的首选维持治疗。