Seks måneders forsøg med lamotrigin vs. natriumvalproat til behandling af blandet mani

Blandet mani er en klinisk distinkt affektiv tilstand, som sandsynligvis vil være mere alvorlig end klassisk euforisk mani og have længere episodevarighed. Blandet mani er forbundet med længere sygdomsvarighed, suicidalitet og dårligt resultat (McElroy et al, 1995). Selvom der på nuværende tidspunkt ikke er nogen universel enighed om definition for blandede tilstande, opfylder 40-60% af patienter i akutte maniske tilstande også kriterier for enten svær depression eller dysfori (Dilsaver et al, 1999; Calabrese et al, 1999; Secunda et al. 1985; Sporn og Sacks, 1997). Dilsaver et al (1999) var i deres faktoranalytiske undersøgelse af maniske symptomer i stand til at skelne dysforisk og depressiv mani. Patienter med depressiv mani (30 % af alle patienter med mani) var lige så maniske som patienter med euforisk mani og opfyldte også kriterierne for den svære depressive lidelse. Patienter med dysforisk mani var mindre maniske og mindre deprimerede, men mere irritable end både depressive og euforiske maniske patienter.

På nuværende tidspunkt er der ingen accepterede behandlingsalgoritmer for blandede affektive tilstande, herunder deprimeret og dysforisk mani i Dilsavers definition. For tiden anvendte antimaniske midler (lorazepam, typiske antipsykotika, olanzapin) og humørstabilisatorer (lithium, divlaproexnatrium) har ringe eller ingen antidepressiv aktivitet. Derfor resulterer behandling af blandet mani ofte i fremkomsten af ​​bipolar depression, som ofte er behandlingsrefraktær. Der er således et presserende behov for effektiv behandling af blandet mani, som ikke vil resultere i bipolar depression.

Lamotrigin er et antikonvulsivt middel, der forlænger den refraktære fase af spændingsfølsomme kanaler, en handling, der er forbundet med antimaniske egenskaber (Hurly, 2002; Sporn og Sacks, 1997; Calabrese et al; 1999, Normann et al; 2002). Lamotrigin blev postuleret at reducere glutamatfrigivelse ved at virke ved spændingsfølsom natriumkanal i deres refraktære fase, stabilisere præsynaptiske neuronale membraner og hæmme patologisk frigivelse af glutamat. Da abnormiteter i det glutamaterge system er blevet impliceret i depression, og NMDA-receptorantagonister reverserer angst eller depression i forskellige stressmodeller, kunne lamotrigin fungere som et antidepressivt middel. . Lamotrigin har således et potentiale til at have både antimanisk og antidepressiv aktivitet (for refs, se Sporn og Sacks, 1997), og burde i teorien være unikt effektivt til blandet mani (Dilsaver et al, 1999). Faktisk viste kliniske forsøg gennemgået i detaljer af Hurley (2002), at lamotrigin er noget effektivt et antimanisk middel og har betydelig antidepressiv aktivitet ved bipolar depression. Lamotrigin blev brugt i kombination med andre midler eller som monoterapi, og responsraterne for deprimerede, blandede og hurtige cyklustilstande var ens, varierende fra 52 % til 63 %. Ved langsom dosistitrering (6 uger) var bivirkningerne få, og forekomsten af ​​eksfoliativ dermatitis var 1 ud af 500. Det skal bemærkes, at selvom Sporn og Sachs (1997) rapporterede et skift fra depression til hurtig cykling, var sådanne forekomster få. I vores institution var lamotrigin effektivt til behandling af blandet mani og bipolar depression hos patienter, der fik standard vedligeholdelsesbehandling for bipolar stemningslidelse. Lamotrigin forværrede agitation hos to ældre patienter med symptomer på irritabel mani.

Baseret på ovenstående beviser ser det ud til, at lamotrigin, enten i kombination med et dokumenteret antimanisk middel eller i monoterapi, er unikt egnet til at være det foretrukne middel til behandling af blandet mani. Derfor foreslår vi her et randomiseret åbent forsøg med lamotrigin vs. standardbehandling natriumvalpoat til behandling af blandet mani. Inden for denne ramme er følgende undersøgelsens hypoteser og målsætninger:

Hypotese/Mål Mål 1. At sammenligne effekten af ​​lamotrigin med natriumvalproat (standardbehandling) til behandling af depressive symptomer på akut mani hos patienter med bipolar stemningslidelse.

Hypotese 1:

Lamotrigin vil være mere effektivt end natriumvalproat til behandling af depressive symptomer ved akut blandet mani.

Mål to. At sammenligne effekten af ​​lamotrigin med natriumvalproats effekt til behandling af maniske symptomer ved akut blandet mani.

Hypotese to:

Lamotrigin og natriumvalproat vil være lige så effektive til behandling af maniske symptomer ved akut blandet mani som målt ved Young Mania Rating Scale-scores.

Mål tre. At sammenligne effekten af ​​lamotrigin med natriumvalproats virkning i vedligeholdelsesbehandling af patienter med bipolar stemningslidelse og en nylig tidligere episode med blandet mani.

Hypotese tre:

(i) Lamlotriginet vil være mere effektivt end natriumvalproat til vedligeholdelsesbehandling af patienter med bipolar stemningslidelse og en nylig tidligere episode med blandet mani.

(ii) Lamotriginpatienterne vil have lavere tilbagefaldsfrekvens. (iii) Lamotriginpatienterne vil have lavere forekomst af depression end patienter behandlet med natriumvalproat.

Mål fire: At sammenligne bivirkningsprofilen for lamotriginbehandling af blandet mani med natriumvalproatbehandling af blandet mani hos patienter med bipolar stemningslidelse og en nylig tidligere episode af blandet mani.

Hypotese fire:

Akut behandling med lamotrigin vil resultere i en bivirkningsprofil, der kan sammenlignes med den for natriumvalproat, mens vedligeholdelsesbehandling med lamotrigin vil være overlegen i forhold til natriumvalproat.

Metoder Vi planlægger at studere to atten-fagsgrupper (36 forsøgspersoner i alt) af mandlige og kvindelige undersøgelsesdeltagere mellem 18 og 65 år over en periode på 1 1/2 år. Forsøgspersonerne vil blive indskrevet fra de indlagte afdelinger på Beth Israel Medical Center og på St. Lukes-Roosevelt Hospital Center (Continuum Health Partners) og vil blive fulgt på Center for Treatment of the Affective Disorders i afdelingen for psykiatri på BIMC . En uafhængig evaluator (Paul Teusink, M.D.), der ikke er tilknyttet undersøgelsen, vil afgøre kapaciteten for samtykke. Vi vil udvælge patienter, som ville have haft mindst én tidligere manisk episode, og som opfylder inklusions- og eksklusionskriterier for deprimeret akut mani (Dilsaver et al, 1999). Undersøgelseskriterierne for en akut episode af irritabel depressiv mani vil være en Young Mania Rating Scale (YMRS)-score på mindst 11 og Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)-score på mindst 18 med 72 timer før deltagelse i undersøgelsen. Patienten kunne randomiseres på undersøgelsesmedicin, hvis hun/han kom til klinikken på lamotrigin eller natriumvalprole, men hun/han har lavt blodniveau af dette lægemiddel.

Undersøgelsen vil have to faser.

Fase 1, den akutte fase. Indeks medicin tidsplan. Efter randomisering, i løbet af den første 8-ugers fase, vil den indeksmaniske episode blive behandlet med enten juster lamotrigin eller natriumvalproat vil blive startet med 25 mg po dagligt og vil blive øget hver anden uge indtil en maksimal dosis på 200 mg/dag. Dosiseskaleringsskema: uge 1-2 25 mg po qd, uge ​​3-4 25 mg po bid, uge ​​5-6 50 mg po bid, uge ​​7-8 100 mg po bid. Dosis kan nedsættes til så lavt som 50 mg/dag for at reducere andre bivirkninger end udslæt. Natriumvalproatbehandlingen påbegyndes med en startdosis på 20 mg/kg, og dosis vil blive justeret i trin på 250 mg/dag for at opnå et terapeutisk niveau på 100-120 mcg/kg.

Tidsplan for samtidig medicinering. Hvis en patient får humørstabilisatorer såsom lithium, , carbamazepin, gabapentin, trileptal, lamotrigin eller natriumvalproat i begyndelsen af ​​undersøgelsen, vil disse lægemidler blive afbrudt efter 72 timer, informeret samtykke er givet. Følgende medicin vil ikke være tilladt i den akutte fase af forsøget: clozaril, depot neuroleptika antipsykotisk, antidepressiv og benzodiazepiner bortset fra lorazepam.

Redningsmedicin. Da neuroleptika og lorazepam vil være liberalt tilladt til behandling af akutte maniske symptomer, vil ingen redningsmedicin være nødvendig i den akutte fase.

Crossover-design til forsøgspersoner med behandlingssvigt. Hvis forsøgspersonens tilstand forværres efter randomisering til lamotrigin eller valporat, vil forsøgspersonen blive krydset over til den anden arm af undersøgelsen, dvs. de, der ikke bestod natriumvalproat, vil blive behandlet med lamotrigin og omvendt og omvendt. Forsøgspersoner, der vil have fejlet overgangen til overgangen, vil blive fjernet fra undersøgelsen. Forværring vil blive defineret som en trepunktsforværring af patientens YMRS-score, der varer mere end 72 timer.

Resultatmål. Sygdommens sværhedsgrad vil blive målt med Young Mania Rating Scale (MRS), Hamilton Rating-skalaen for depression og CGI-vurderingsskalaen. De primære resultatmål vil være YMRS-totalscoreændringen fra baseline til endepunktet for fase 1. De sekundære resultatmål vil være HRSD-totalscoreændringen og CGI-scoreændringen fra baseline indtil fase 1-endepunktet. Andre sekundære resultatmål vil være mængden af ​​forekomsten af ​​afsondrethed og tilbageholdenhed, længden af ​​hospitalsophold og de medicinske forhold såsom HgA1C, vægtændringer og lipidprofil

Fase 2, Vedligeholdelsesfasen. Hvis patienten efter to måneders behandling forbedres med 50 % sammenlignet med initialniveauet af YMRS, HDRS og YMRS

Den akutte fase vil blive efterfulgt af den 4 måneder lange vedligeholdelsesfase. I vedligeholdelsesfasen vil al medicin undtagen lorazepam (< 4 mg/dag dosis) og lamotrigin eller natriumvalproat blive overskrevet i den første 4 ugers periode. I de sidste 3 måneder af undersøgelsen vil lamotrigin-personerne kun modtage lamotrigin som monoterapi. Dosis vil blive justeret af undersøgelseslægerne efter klinisk behov inden for samme dosisinterval som i fase 1. Natriumvalproat-dosis vil blive opretholdt for at opnå et terapeutisk niveau på 50-100 mcg/ml. Forsøgspersonerne vil blive fulgt ugentligt i de første 5 uger af undersøgelsen. I resten af ​​undersøgelsen vil emnerne blive fulgt hver anden uge

Tidsplan for redningsmedicin. I vedligeholdelsesfasen vil lorazepam blive nedtrappet til en minimal dosis, der vil tillade en nattesøvn på mindst 8 timer. Dosisjusteringen vil blive foretaget ugentligt i henhold til følgende dosisreduktionsplan: 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0 5 mg - 0 mg og vil tage op til fem uger afhængig af startdosis.

Resultatmål. De primære udfaldsmål vil være antallet og tiden til enten maniske eller depressive episoder. De sekundære resultatmål vil være en gennemsnitlig ændring fra baseline i YMRS-, HRSD- og CGI-score fra baseline til endepunktet af fase 2. Vi vil også evaluere medicinbivirkninger, behovet for supplerende lorazepambehandling, årsagerne til for tidlig seponering, demografiske data og de medicinske endepunkter (HgbA1C, vægtændringer, lipidprofil). Vi vil bruge SPSS og passende statistiske metoder til statistisk analyse.

Studiebefolkning

Patientpopulationen vil bestå af psykiatriske indlagte patienter på Beth Israel Medical Center og St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, som opfylder kriterierne for DSM-IV diagnosen Bipolar Mood Disorder I, manisk episode. På nuværende tidspunkt er patientens etniske og racemæssige blanding 26 % latinamerikansk, 30 % afroamerikansk og 45 % kaukasisk. Kønsfordelingen er 46% mænd, 54% kvinder. Den indlagte betalermix er 26 % Medicare og 50 % Medicaid. Den gennemsnitlige liggetid for de tre enheder er 19 dage for alle patienter og 26 dage for patienter uden co-morbid stofbrug.

I 1999-2001 registrerede indlæggelsesenheder på BIMC i gennemsnit 1500 årlige indlæggelser, 1350 af dem i alderen 17-65 år. Ved indlæggelsen havde cirka 200 patienter diagnosen Bipolar stemningslidelse I, manisk episode, uden komorbidt stofmisbrug. De indlagte afdelinger på Saint Lukes Roosevelt indlægger 100 maniske patienter årligt. Hvis indlæggelsesdemografien forbliver uændret for 2003, forventer vi, at 40 patienter om året vil opfylde diagnostiske inklusionskriterier for undersøgelsen. Baseret på vores tidligere erfaring med rekruttering til forskningsstudier forventer vi, at 30 % af patienter, der opfylder de diagnostiske kriterier, også vil opfylde andre inklusions- og eksklusionskriterier, vil underskrive informeret samtykke og deltage i undersøgelsen. Derfor forventer vi at rekruttere 36 patienter om året og afslutte studieopbygningen om 18 måneder. Vi planlægger at færdiggøre dataanalysen for den akutte fase inden for et år.

Inklusionskriterier

1. Hanner og kvinder i alderen 18-65.
2. Mulighed for at underskrive et informeret samtykke
3. Diagnose af bipolar stemningslidelse I, manisk episode.
4. Mania Rating Scale (MRS) score på mindst 11
5. HDRS-score på mindst 18
6. Global Assessment Scale (GAS) scorer mere end 60. Eksklusionskriterier

1) Alkohol- eller stofmisbrug inden for de sidste 6 måneder 2) Nuværende diagnose af obsessiv-kompulsiv lidelse 3) Nuværende diagnose af skizofreni eller skizoaffektiv lidelse 4) Tidligere bivirkning eller allergi over for lamotrigin eller natriumvalproat

Studiedesign og lægemiddelregimer Undersøgelsen vil være måneders åben parallel sammenligning (med en blindet vurderer) af kombinationsterapi lamotrigin 25-200 mg/dag (fleksibel dosering) og natriumvalproat (fleksibel dosering) monoterapi til behandling af blandet mani i to grupper af patienter med bipolar stemningslidelse I. Undersøgelsen vil have akutte og vedligeholdelsesfaser. Hver gruppe vil bestå af 18 emner matchet for alder, køn og uddannelse.

Dataanalyse

Alle patienter, der blev tilfældigt fordelt i behandlingsgrupper og havde mindst én post-baseline vurdering, vil blive inkluderet i effektanalysen. De primære tidspunkter vil være endepunkterne for fase 1 og 2 (dvs. den sidste tilgængelige observation under fase 1 og 2). Den primære sammenligning vil være mellem lamotrigin/natriumvalproatgrupperne. Analysen af ​​kovariansmodellen vil blive brugt til at teste forskelle mellem behandlinger ved endepunktet. Modellen vil inkludere faktorer for behandling og baseline score på MRS og HRDS som en kovariat. MRS-scoringer på alle tidspunkter vil blive analyseret i fællesskab ved hjælp af en model med gentagne mål. HRDS-score vil blive analyseret på samme måde som MRS-score. Behandling over tid vil blive brugt som en faktor i modellen. Gehans generaliserede Wilcoxon test vil blive brugt til at evaluere forskelle i tid til seponering (ref fra Sachs), og Van Elteren test vil blive brugt til at evaluere forskelle i CGI scores (ref fra Sachs).

Videnskabelig relevans og sundhedsmæssige konsekvenser

Den vellykkede afslutning af denne undersøgelse vil indikere, at lamotriginkombination bør være den foretrukne førstelinjebehandling til blandet mani, der bør fortsættes som den foretrukne vedligeholdelsesbehandling til blandet mani.