Lamotrigiini vs. natriumvalproaatti kuuden kuukauden kokeilu sekamanian hoitoon

Sekamania on kliinisesti erottuva mieliala, joka on todennäköisesti vakavampi kuin klassinen euforinen mania ja kestää pidempään. Sekamania liittyy pidempään sairauden kestoon, itsemurhaan ja huonoon lopputulokseen (McElroy et al, 1995). Vaikka tällä hetkellä ei ole yleisesti hyväksyttyä sekatilojen määritelmää, 40–60 % akuutissa maanistiloissa olevista potilaista täyttää myös vakavan masennuksen tai dysforian kriteerit (Dilsaver et al, 1999; Calabrese et al, 1999; Secunda et al, 1985; Sporn ja Sacks, 1997). Dilsaver ym. (1999) pystyivät maanisten oireiden tekijäanalyyttisessä tutkimuksessaan erottamaan dysforisen ja masentuneen manian. Masennusmaniapotilaat (30 % kaikista maniapotilaista) olivat yhtä maanisia kuin euforista maniaa sairastavat potilaat ja täyttivät myös vakavan masennushäiriön kriteerit. Dysforista maniaa sairastavat potilaat olivat vähemmän maanisia ja vähemmän masentuneita, mutta ärtyneempiä kuin sekä masentuneet että euforiset maaniset potilaat.

Tällä hetkellä Dilsaverin määritelmässä ei ole hyväksyttyjä hoitoalgoritmeja sekalaisille mielialatiloille, mukaan lukien masennus ja dysforinen mania. Tällä hetkellä käytetyillä maanislääkkeillä (loratsepami, tyypilliset psykoosilääkkeet, olantsapiini) ja mielialan stabiloivilla aineilla (litium, divlaproex-natrium) on vain vähän tai ei ollenkaan masennuslääkettä. Siksi sekamanian hoito johtaa usein kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennukseen, joka on usein hoitoon vaikeaa. Siksi on kiireellinen tarve tehokkaalle sekamanian hoidolle, joka ei johda kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön.

Lamotrigiini on antikonvulsantti, joka pidentää jänniteherkkien kanavien tulenkestävää vaihetta, mikä liittyy antimaanisiin ominaisuuksiin (Hurly, 2002; Sporn ja Sacks, 1997; Calabrese et al; 1999, Normann et al; 2002). Lamotrigiinin oletettiin vähentävän glutamaatin vapautumista vaikuttamalla jänniteherkkään natriumkanavaan niiden tulenkestävässä vaiheessa, stabiloimalla presynaptisia hermosolujen kalvoja ja inhiboivan glutamaatin patologista vapautumista. Koska glutamatergisen järjestelmän poikkeavuudet on liitetty masennukseen ja NMDA-reseptoriantagonistit kääntävät ahdistuksen tai masennuksen eri stressimalleissa, lamotrigiini voisi toimia masennuslääkkeenä. . Siten lamotrigiinilla on potentiaalia olla sekä antimaaninen että masennuslääke (katso viitteitä Sporn ja Sacks, 1997), ja teoriassa sen pitäisi olla ainutlaatuisen tehokas sekamaniassa (Dilsaver et al, 1999). Hurleyn (2002) yksityiskohtaisesti tarkastamat kliiniset tutkimukset osoittivatkin, että lamotrigiini on jossain määrin tehokas antimaaninen aine ja sillä on merkittävää masennuslääkettä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Lamotrigiinia käytettiin yhdistelmänä muiden aineiden kanssa tai monoterapiana, ja vasteet masentuneissa, seka- ja nopeassa syklisissä tiloissa olivat samanlaiset, vaihtelivat 52 %:sta 63 %:iin. Hitaalla annoksen titrauksella (6 viikkoa) sivuvaikutuksia oli vähän ja eksfoliatiivisen ihotulehduksen ilmaantuvuus oli 1:500. Huomionarvoista on, että vaikka Sporn ja Sachs (1997) raportoivat siirtymisestä masennuksesta nopeaan pyöräilyyn, tällaisia ​​ilmaantuuksia oli vähän. Lamotrigiini oli laitoksessamme tehokas sekamanian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa potilailla, jotka saivat kaksisuuntaisen mielialahäiriön tavanomaista ylläpitohoitoa. Lamotrigiini pahensi kiihtyneisyyttä kahdella iäkkäällä potilaalla, joilla oli ärtymismanian oireita.

Yllä olevan näytön perusteella näyttää siltä, ​​että lamotrigiini, joko yhdessä todistetun antimaanisen aineen kanssa tai monoterapiana, soveltuu ainutlaatuisesti valituksi lääkkeeksi sekamanian hoitoon. Siksi ehdotamme tässä satunnaistettua avointa koetta lamotrigiinin ja tavallisen hoitonatriumvalpoaatin välillä sekamanian hoitoon. Tässä yhteydessä ovat seuraavat tutkimuksen hypoteesit ja tavoitteet:

Hypoteesi/Tavoitteet Tavoite yksi. Vertaa lamotrigiinin tehoa natriumvalproaattiin (hoidon standardi) akuutin manian masennusoireiden hoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö.

Hypoteesi yksi:

Lamotrigiini on natriumvalproaattia tehokkaampi masennusoireiden hoidossa akuutissa sekamaniassa.

Tavoite kaksi. Vertaa lamotrigiinin ja natriumvalproaatin tehoa maanisten oireiden hoidossa akuutissa sekamaniassa.

Hypoteesi kaksi:

Lamotrigiini ja natriumvalproaatti ovat yhtä tehokkaita maanisten oireiden hoidossa akuutissa sekamaniassa Young Mania Rating Scale -pisteillä mitattuna.

Tavoite kolme. Vertaa lamotrigiinin tehoa natriumvalproaattiin ylläpitohoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja äskettäin esiintynyt sekamaniajakso.

Kolmas hypoteesi:

(i) Lamlotrigiini on natriumvalproaattia tehokkaampi ylläpitohoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja äskettäin esiintynyt sekamaniajakso.

(ii) Lamotrigiinipotilailla on pienempi uusiutumisaste. (iii) Lamotrigiinipotilailla on pienempi masennusaste kuin potilailla, joita hoidetaan natriumvalproaatilla.

Tavoite neljä: Vertaa sekamanian lamotrigiinihoidon sivuvaikutusprofiilia sekamanian natriumvalproaattihoitoon potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja äskettäin esiintynyt sekamanian episodi.

Hypoteesi neljä:

Akuutti lamotrigiinihoito johtaa vertailukelpoiseen sivuvaikutusprofiiliin natriumvalproaatin kanssa, kun taas lamotrigiini-ylläpitohoito on parempi kuin natriumvalproaatti.

Menetelmät Suunnittelemme tutkivamme kahta kahdeksantoista kohderyhmää (yhteensä 36 koehenkilöä), jotka koostuvat 18–65-vuotiaista miehistä ja naisista, 1 1/2 vuoden aikana. Koehenkilöt rekisteröidään Beth Israel Medical Centerin ja St. Lukes-Roosevelt Hospital Centerin (Continuum Health Partners) laitosyksiköistä, ja heitä seurataan BIMC:n psykiatrian osaston affektiivisten häiriöiden hoitokeskuksessa. . Riippumaton arvioija (Paul Teusink, M.D.), joka ei ole sidoksissa tutkimukseen, määrittää suostumuksen kapasiteetin. Valitaan potilaat, joilla olisi ollut vähintään yksi aikaisempi maaninen episodi ja jotka täyttävät masentuneen akuutin manian mukaan- ja poissulkemiskriteerit (Dilsaver et al, 1999). Ärtyvän masennusmanian akuutin episodin tutkimuskriteerit ovat Young Mania Rating Scale (YMRS) -pistemäärä vähintään 11 ​​ja Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) -pistemäärä vähintään 18 72 tuntia ennen tutkimukseen osallistumista. Potilas voitaisiin satunnaistaa tutkimuslääkitykseen, jos hän tulee klinikalle lamotrigiini- tai natriumvalprolihoitoon, mutta hänellä on alhainen tämän lääkkeen pitoisuus veressä.

Tutkimus tulee olemaan kaksivaiheinen.

Vaihe 1, akuutti vaihe. Indeksi lääkitysaikataulu. Satunnaistamisen jälkeen ensimmäisen 8 viikon vaiheen aikana maniakohtausta hoidetaan joko säädetyllä lamotrigiinilla tai natriumvalproaatti aloitetaan annoksella 25 mg/vrk, ja sitä nostetaan joka toinen viikko, kunnes enimmäisannos on 200 mg/vrk. Annoksen korotusohjelma: viikot 1-2 25 mg po qd, viikko 3-4 25 mg po bid, viikot 5-6 50 mg po bid, viikot 7-8 100 mg po bid. Annosta voidaan pienentää niinkin pieneksi kuin 50 mg/vrk muiden sivuvaikutusten kuin ihottuman vähentämiseksi. Natriumvalproaattihoito aloitetaan 20 mg/kg:n kyllästysannoksella ja annosta säädetään 250 mg/vrk:n välein, jotta saavutetaan terapeuttinen taso 100-120 mcg/kg.

Samanaikainen lääkitysaikataulu. Jos potilas saa tutkimuksen alussa mielialaa stabiloivia aineita, kuten litiumia, karbamatsepiinia, gabapentiiniä, trileptaalia, lamotrigiinia tai natriumvalproaattia, näiden lääkkeiden käyttö lopetetaan 72 tunnin kuluessa, jos suostumus on annettu. Seuraavat lääkkeet eivät ole sallittuja kokeen akuutin vaiheen aikana: klozariili, depot-neuroleptit psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet ja muut bentsodiatsepiinit kuin loratsepaami.

Pelastuslääkkeet. Koska neuroleptit ja loratsepaami ovat runsaasti sallittuja akuuttien maanisten oireiden hoitoon, akuutissa vaiheessa ei tarvita pelastuslääkkeitä.

Crossover-suunnittelu kohteille, joiden hoito epäonnistui. Jos potilaan tila huononee lamotrigiinin tai valporaatin satunnaistamisen jälkeen, koehenkilö siirretään tutkimuksen toiseen haaraan, eli niitä, joille natriumvalproaatti epäonnistui, hoidetaan lamotrigiinilla ja päinvastoin ja päinvastoin. Koehenkilöt, jotka eivät ole läpäisseet jakovaihtoa, poistetaan tutkimuksesta. Heikkeneminen määritellään potilaan YMRS-pisteiden kolmen pisteen huononemisena, joka kestää yli 72 tuntia.

Tulostoimenpiteet. Sairauden vakavuutta mitataan Young Mania Rating Scale (MRS), Hamilton Rating masennusasteikolla ja CGI-luokitusasteikolla. Ensisijaiset tulosmittaukset ovat YMRS-kokonaispisteiden muutos lähtötasosta vaiheen 1 päätepisteeseen. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat HRSD:n kokonaispistemäärän muutos ja CGI-pisteiden muutos lähtötasosta vaiheen 1 päätepisteeseen. Muita toissijaisia ​​tulosmittareita ovat eristäytymisen ja pidättymisen esiintymistiheys, sairaalahoidon pituus ja lääketieteelliset indeksit, kuten HgA1C, painonmuutokset ja lipidiprofiili.

Vaihe 2, huoltovaihe. Jos potilas paranee kahden kuukauden hoidon jälkeen 50 % verrattuna YMRS:n, HDRS:n ja YMRS:n alkutasoon

Akuuttia vaihetta seuraa 4 kuukauden ylläpitovaihe. Ylläpitovaiheessa kaikki lääkkeet, paitsi loratsepaami (< 4 mg/vrk) ja lamotrigiini tai natriumvalproaatti, tyypitetään ensimmäisten 4 viikon aikana. Tutkimuksen kolmen viimeisen kuukauden aikana lamotrigiinipotilaat saavat vain lamotrigiinimonoterapiaa. Tutkimuslääkärit säätävät annosta kliinisesti tarpeen mukaan samalla annosalueella kuin vaiheessa 1. Natriumvalproaattiannosta ylläpidetään, jotta saavutetaan terapeuttinen taso 50-100 mikrog/ml. Koehenkilöitä seurataan viikoittain tutkimuksen ensimmäisen 5 viikon ajan. Lopun opintojakson aikana aineita seurataan joka toinen viikko

Pelastuslääkkeiden aikataulu. Ylläpitovaiheen aikana loratsepaamia pienennetään minimiannokseen, joka mahdollistaa vähintään 8 tunnin yöunen. Annosta muutetaan viikoittain seuraavan annoksen pienennysaikataulun mukaisesti: 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0 5 mg - 0 mg ja kestää jopa viisi viikkoa aloitusannoksesta riippuen.

Tulostoimenpiteet. Ensisijaiset tulosmittaukset ovat maanisten tai masennusjaksojen lukumäärä ja aika. Toissijaiset tulosmittaukset ovat YMRS-, HRSD- ja CGI-pisteiden keskimääräinen muutos lähtötasosta lähtötilanteesta vaiheen 2 päätepisteeseen. Arvioimme myös lääkityksen sivuvaikutuksia, loratsepaami-lisähoidon tarvetta, ennenaikaisen lopettamisen syitä, demografiset tiedot ja lääketieteelliset päätepisteet (HgbA1C, painonmuutokset, lipidiprofiili). Käytämme tilastoanalyysiin SPSS:ää ja asianmukaisia ​​tilastomenetelmiä.

Tutkimusväestö

Potilaspopulaatio koostuu Beth Israel Medical Centerin ja St. Lukes-Roosevelt Hospital Centerin psykiatrisista sairaalahoidoista, jotka täyttävät kaksisuuntaisen mielialahäiriön I, maanisen jakson, DSM-IV-diagnoosin kriteerit. Tällä hetkellä potilaiden etninen ja rodullinen yhdistelmä on 26 % latinalaisamerikkalaisia, 30 % afroamerikkalaisia ​​ja 45 % valkoihoisia. Sukupuolijakauma on 46 % miehiä ja 54 % naisia. Sairaalamaksajien yhdistelmä on 26 % Medicare ja 50 % Medicaid. Keskimääräinen oleskeluaika näissä kolmessa yksikössä on 19 päivää kaikilla potilailla ja 26 päivää potilailla, joilla ei ole samanaikaista päihteiden käyttöä.

Vuosina 1999-2001 BIMC:n laitosyksiköissä rekisteröitiin vuosittain keskimäärin 1500 vastaanottoa, joista 1350 oli 17-65-vuotiaita. Noin 200 potilaalla oli vastaanottoon mennessä kaksisuuntainen mielialahäiriö I, maaninen episodi, ilman samanaikaista päihteiden käyttöä. Saint Lukes Rooseveltin laitosyksiköissä otetaan vastaan ​​100 maanista potilasta vuosittain. Mikäli vastaanottodemografia säilyy ennallaan vuonna 2003, oletamme 40 potilasta vuodessa täyttävän tutkimuksen diagnostisen osallistumiskriteerin. Aiempien tutkimusten rekrytointikokemuksemme perusteella odotamme, että 30 % diagnostiset kriteerit täyttävistä potilaista täyttää myös muut mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit, allekirjoittaa suostumuksen ja osallistuu tutkimukseen. Siksi odotamme rekrytoivamme 36 potilasta vuodessa ja saavamme tutkimuskertymän päätökseen 18 kuukaudessa. Aiomme saada akuutin vaiheen data-analyysin valmiiksi vuoden sisällä.

Sisällyttämiskriteerit

1. Miehet ja naiset, 18-65-vuotiaat.
2. Kyky allekirjoittaa tietoinen suostumus
3. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön I, maaninen episodi, diagnoosi.
4. Mania Rating Scale (MRS) -pistemäärä on vähintään 11
5. HDRS-pisteet vähintään 18
6. Global Assessment Scale (GAS) -asteikolla on yli 60 pistettä. Poissulkemiskriteerit

1) Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö viimeisen 6 kuukauden aikana 2) Pakko-oireisen häiriön nykyinen diagnoosi 3) Skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö nykyinen diagnoosi 4) Aiempi haittavaikutus tai allergia lamotrigiinille tai natriumvalproaatille

Tutkimussuunnitelma ja lääkehoito-ohjelmat Tutkimus on kuukausien avoin rinnakkaisvertailu (sokoutetun arvioijan kanssa) yhdistelmähoitoa lamotrigiinia 25-200 mg/vrk (joustava annostus) ja natriumvalproaattia (joustava annostus) monoterapiassa sekamanian hoitoon kahdessa ryhmässä. potilaista, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö I. Tutkimuksessa on akuutti ja ylläpitovaihe. Jokaisessa ryhmässä on 18 ikää, sukupuolta ja koulutusta vastaavaa aihetta.

Tietojen analysointi

Kaikki potilaat, jotka jaettiin satunnaisesti hoitoryhmiin ja joilla oli vähintään yksi lähtötilanteen jälkeinen arviointi, otetaan mukaan tehoanalyysiin. Ensisijaiset ajankohdat ovat vaiheiden 1 ja 2 päätepisteet (eli viimeinen käytettävissä oleva havainto vaiheiden 1 ja 2 aikana). Ensisijainen vertailu tehdään lamotrigiini/natriumvalproaattiryhmien välillä. Kovarianssimallin analyysiä käytetään hoitojen välisten erojen testaamiseen päätepisteessä. Malli sisältää hoidon tekijät ja MRS:n ja HRDS:n peruspisteet kovariaattina. MRS-pisteet kaikkina aikoina analysoidaan yhdessä toistuvan mittausmallin avulla. HRDS-pisteet analysoidaan samalla tavalla kuin MRS-pisteet. Ajan mittaa hoitoa käytetään tekijänä mallissa. Gehanin yleistettyä Wilcoxon-testiä käytetään arvioimaan eroja lopettamiseen kuluneessa ajassa (viite Sachsista), ja Van Elterenin testiä käytetään arvioimaan eroja CGI-pisteissä (viite Sachsista).

Tieteellinen merkitys ja terveysvaikutukset

Tämän tutkimuksen onnistunut loppuun saattaminen osoittaa, että lamotrigiiniyhdistelmän tulisi olla ensisijainen ensilinjan hoito sekamanian hoidossa, jota tulisi jatkaa sekamanian ensisijaisena ylläpitohoitona.