Essai de six mois de la lamotrigine contre le valproate de sodium pour le traitement de la manie mixte

La manie mixte est un état affectif cliniquement distinct qui est susceptible d'être plus sévère que la manie euphorique classique et d'avoir une durée d'épisode plus longue. La manie mixte est associée à une durée plus longue de la maladie, à la tendance suicidaire et à de mauvais résultats (McElroy et al, 1995). Bien qu'à l'heure actuelle, il n'existe pas de définition universellement acceptée des états mixtes, 40 à 60 % des patients dans des états maniaques aigus répondent également aux critères de dépression majeure ou de dysphorie (Dilsaver et al, 1999 ; Calabrese et al, 1999 ; Secunda et al, 1985 ; Sporn et Sacks, 1997). Dilsaver et al (1999) dans leur étude analytique factorielle des symptômes maniaques ont pu différencier la manie dysphorique et dépressive. Les patients atteints de manie dépressive (30 % de tous les patients atteints de manie) étaient aussi maniaques que les patients atteints de manie euphorique et répondaient également aux critères du trouble dépressif majeur. Les patients atteints de manie dysphorique étaient moins maniaques et moins déprimés, mais plus irritables que les patients maniaques déprimés et euphoriques.

À l'heure actuelle, il n'y a pas d'algorithmes de traitement acceptés pour les états affectifs mixtes, y compris la manie dépressive et dysphorique dans la définition de Dilsaver. Les agents antimaniaques (lorazépam, antipsychotiques typiques, olanzapine) et thymorégulateurs (lithium, divlaproex sodium) actuellement utilisés ont peu ou pas d'activité antidépressive. Par conséquent, le traitement de la manie mixte entraîne fréquemment l'émergence d'une dépression bipolaire qui est souvent réfractaire au traitement. Il existe donc un besoin urgent d'un traitement efficace de la manie mixte qui n'entraînera pas de dépression bipolaire.

La lamotrigine est un anticonvulsivant qui prolonge la phase réfractaire des canaux sensibles à la tension, une action associée à des propriétés antimaniaques (Hurly, 2002 ; Sporn et Sacks, 1997 ; Calabrese et al ; 1999, Normann et al ; 2002). La lamotrigine a été postulée pour diminuer la libération de glutamate en agissant sur le canal sodique sensible à la tension dans leur phase réfractaire, en stabilisant les membranes neuronales présynaptiques et en inhibant la libération pathologique de glutamate. Comme des anomalies du système glutamatergique ont été impliquées dans la dépression et que les antagonistes des récepteurs NMDA inversent l'anxiété ou la dépression dans divers modèles de stress, la lamotrigine pourrait agir comme antidépresseur. . Ainsi, la lamotrigine a le potentiel d'avoir à la fois une activité antimaniaque et antidépressive (pour les références, voir Sporn et Sacks, 1997), et en théorie devrait être uniquement efficace pour la manie mixte (Dilsaver et al, 1999). En effet, des essais cliniques examinés en détail par Hurley (2002), ont démontré que la lamotrigine est assez efficace comme agent antimaniaque et a une activité antidépressive significative dans la dépression bipolaire. La lamotrigine a été utilisée en association avec d'autres agents ou en monothérapie, et les taux de réponse pour les états dépressifs, mixtes et à cycles rapides étaient similaires, allant de 52 % à 63 %. Avec une titration lente de la dose (6 semaines), les effets secondaires étaient peu nombreux et l'incidence de la dermatite exfoliative était de 1 sur 500. Il convient de noter que bien que Sporn et Sachs (1997) aient signalé un passage de la dépression au cycle rapide, ces incidences étaient peu nombreuses. Dans notre institution, la lamotrigine était efficace pour le traitement de la manie mixte et de la dépression bipolaire chez les patients recevant un traitement d'entretien standard pour le trouble de l'humeur bipolaire. La lamotrigine a aggravé l'agitation chez deux patients âgés présentant des symptômes de manie irritable.

Sur la base des preuves ci-dessus, il semble que la lamotrigine, soit en association avec un agent antimaniaque éprouvé, soit en monothérapie, est particulièrement adaptée pour être l'agent de choix pour le traitement de la manie mixte. Par conséquent, nous proposons ici un essai randomisé ouvert comparant la lamotrigine à la norme de soins valpoate de sodium pour le traitement de la manie mixte. Dans ce cadre, les hypothèses et objectifs de l'étude sont les suivants :

Hypothèse/Objectifs Objectif Un. Comparer l'efficacité de la lamotrigine avec le valproate de sodium (traitement standard) pour le traitement des symptômes dépressifs de la manie aiguë chez les patients atteints de trouble de l'humeur bipolaire.

Première hypothèse :

La lamotrigine sera plus efficace que le valproate de sodium dans le traitement des symptômes dépressifs de la manie mixte aiguë.

Objectif Deux. Comparer l'efficacité de la lamotrigine à celle du valproate de sodium pour le traitement des symptômes maniaques dans la manie mixte aiguë.

Deuxième hypothèse :

La lamotrigine et le valproate de sodium seront tout aussi efficaces dans le traitement des symptômes maniaques de la manie mixte aiguë, tels que mesurés par les scores de l'échelle d'évaluation de la manie de Young.

Objectif trois. Comparer l'efficacité de la lamotrigine à celle du valproate de sodium dans le traitement d'entretien des patients atteints de trouble de l'humeur bipolaire et d'un épisode récent de manie mixte.

Hypothèse trois :

(i) La lamlotrigine sera plus efficace que le valproate de sodium dans le traitement d'entretien des patients atteints de trouble de l'humeur bipolaire et d'un épisode récent de manie mixte.

(ii) Les patients atteints de lamotrigine auront un taux de rechute plus faible. (iii) Les patients sous lamotrigine auront des taux de dépression inférieurs à ceux des patients traités avec du valproate de sodium.

Quatrième objectif : Comparer le profil des effets secondaires du traitement par la lamotrigine de la manie mixte au traitement par le valproate de sodium de la manie mixte chez les patients atteints de trouble de l'humeur bipolaire et d'un épisode récent de manie mixte.

Quatrième hypothèse :

Le traitement aigu par la lamotrigine entraînera un profil d'effets secondaires comparable à celui du valproate de sodium, tandis que le traitement d'entretien par la lamotrigine sera supérieur à celui du valproate de sodium.

Méthodes Nous prévoyons d'étudier deux groupes de dix-huit sujets (36 sujets au total) de participants masculins et féminins âgés de 18 à 65 ans sur une période d'un an et demi. Les sujets seront recrutés dans les unités d'hospitalisation du Beth Israel Medical Center et du St. Lukes-Roosevelt Hospital Center (Continuum Health Partners) et seront suivis au Centre de traitement des troubles affectifs du Département de psychiatrie du BIMC. . Un évaluateur indépendant (Paul Teusink, M.D.) non affilié à l'étude déterminera la capacité de consentement. Nous sélectionnerons des patients qui auraient eu au moins un épisode maniaque antérieur et qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion de la manie aiguë dépressive (Dilsaver et al, 1999). Les critères d'étude pour un épisode aigu de manie dépressive irritable seront un score sur l'échelle d'évaluation de la manie de Young (YMRS) d'au moins 11 et le score sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HDRS) d'au moins 18 avec 72 heures avant d'entrer dans l'étude. Le patient pourrait être randomisé sur le médicament à l'étude s'il venait à la clinique sous lamotrigine ou valprole sodique, mais il/elle avait un faible taux sanguin de ce médicament.

L'étude comportera deux phases.

Phase 1, la phase aiguë. Indexer le calendrier des médicaments. Suite à la randomisation, au cours de la première phase de 8 semaines, l'épisode maniaque index sera traité soit par la lamotrigine ajustée, soit par le valproate de sodium. Il débutera à 25 mg po par jour et sera augmenté toutes les deux semaines jusqu'à une dose maximale de 200 mg/jour. Schéma d'escalade de dose : semaines 1-2 25 mg po qd, semaines 3-4 25 mg po bid, semaines 5-6 50 mg po bid, semaines 7-8 100 mg po bid. La dose peut être diminuée jusqu'à 50 mg/jour pour réduire les effets secondaires autres que les éruptions cutanées. Le traitement par valproate de sodium sera initié avec une dose de charge de 20 mg/kg, et la dose sera ajustée par paliers de 250 mg/jour pour atteindre un niveau thérapeutique de 100-120 mcg/kg.

Calendrier des médicaments concomitants. Si un patient reçoit des stabilisateurs de l'humeur tels que le lithium, la carbamazépine, la gabapentine, le trileptal, la lamotrigine ou le valproate de sodium au début de l'étude, ces médicaments seront arrêtés dans les 72 heures. Un consentement éclairé est fourni. Les médicaments suivants ne seront pas autorisés pendant la phase aiguë de l'essai : clozaril, neuroleptiques à effet retard antipsychotiques, antidépresseurs et benzodiazépines autres que le lorazépam.

Médicaments de secours. Étant donné que les neuroleptiques et le lorazépam seront largement autorisés pour le traitement des symptômes maniaques aigus, aucun médicament de secours ne sera nécessaire dans la phase aiguë.

Conception croisée pour les sujets en échec thérapeutique. Si l'état du sujet se détériore après la randomisation vers la lamotrigine ou le valporate, le sujet sera transféré dans l'autre bras de l'étude, c'est-à-dire que ceux qui ont échoué au valproate de sodium seront traités avec la lamotrigine et vice versa et vice versa. Les sujets qui auront échoué au changement de croisement seront retirés de l'étude. La détérioration sera définie comme une aggravation de trois points du score YMRS du patient durant plus de 72 heures.

Mesures des résultats. La gravité de la maladie sera mesurée à l'aide de l'échelle d'évaluation de Young Mania (MRS), de l'échelle d'évaluation de Hamilton pour la dépression et de l'échelle d'évaluation CGI. Les principales mesures des résultats seront le changement du score total YMRS entre le départ et le point final de la phase 1. Les mesures secondaires des résultats seront le changement du score total de HRSD et le changement du score CGI entre la ligne de base et le point final de la phase 1. D'autres critères de jugement secondaires seront la quantité d'incidences d'isolement et de contention, la durée du séjour à l'hôpital et les indices médicaux tels que HgA1C, les changements de poids et le profil lipidique.

Phase 2, la phase d'entretien. Si après deux mois de traitement, le patient s'améliore de 50 % par rapport au niveau initial de YMRS, HDRS et YMRS

La phase aiguë sera suivie de la phase d'entretien de 4 mois. Dans la phase d'entretien, tous les médicaments, sauf le lorazépam (dose < 4 mg/jour) et la lamotrigine ou le valproate de sodium, seront repris pendant une période initiale de 4 semaines. Au cours des 3 derniers mois de l'étude, les sujets recevant la lamotrigine ne recevront qu'une monothérapie à la lamotrigine. La dose sera ajustée par les médecins de l'étude en fonction des besoins cliniques dans la même gamme de doses que dans la phase 1. La dose de valproate de sodium sera maintenue pour atteindre un niveau thérapeutique de 50-100 mcg/ml. Les sujets seront suivis chaque semaine pendant les 5 premières semaines de l'étude. Pour le reste de l'étude, les sujets seront suivis toutes les deux semaines

Calendrier des médicaments de secours. Pendant la phase d'entretien, le lorazépam sera réduit à une dose minimale qui permettrait un sommeil nocturne d'au moins 8 heures. L'adaptation de la dose sera effectuée chaque semaine selon le schéma de réduction de dose suivant : 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0,5 mg - 0 mg et prendra jusqu'à cinq semaines en fonction de la dose initiale.

Mesures des résultats. Les principaux critères de jugement seront le nombre et la durée des épisodes maniaques ou dépressifs. Les critères de jugement secondaires seront un changement moyen par rapport au départ des scores YMRS, HRSD et CGI du départ jusqu'au point final de la phase 2. Nous évaluerons également les effets secondaires des médicaments, la nécessité d'un traitement d'appoint au lorazépam, les raisons de l'arrêt prématuré, le les données démographiques et les paramètres médicaux (HgbA1C, évolution du poids, profil lipidique). Nous utiliserons SPSS et des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse statistique.

Population étudiée

La population de patients sera composée de patients hospitalisés en psychiatrie au Beth Israel Medical Center et au St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, qui répondent aux critères du diagnostic DSM-IV du trouble de l'humeur bipolaire I, épisode maniaque. À l'heure actuelle, le mélange ethnique et racial des patients est de 26 % hispanique, 30 % afro-américain et 45 % caucasien. La répartition par sexe est de 46 % d'hommes, 54 % de femmes. La composition des payeurs hospitalisés est de 26 % Medicare et 50 % Medicaid. La durée moyenne de séjour pour les trois unités est de 19 jours pour tous les patients et de 26 jours pour les patients sans consommation de substances comorbides.

En 1999-2001, les unités d'hospitalisation du BIMC ont enregistré en moyenne 1500 admissions annuelles, dont 1350 âgées de 17 à 65 ans. À l'admission, environ 200 patients portaient un diagnostic de trouble de l'humeur bipolaire I, épisode maniaque, sans toxicomanie comorbide. Les unités d'hospitalisation de Saint Lukes Roosevelt admettent 100 patients maniaques par an. Si les données démographiques d'admission restent inchangées pour 2003, nous prévoyons que 40 patients par an répondront au critère d'inclusion diagnostique pour l'étude. Sur la base de notre expérience antérieure en matière de recrutement pour des études de recherche, nous prévoyons que 30 % des patients répondant aux critères de diagnostic répondront également à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion, signeront le consentement éclairé et participeront à l'étude. Par conséquent, nous prévoyons de recruter 36 patients par an et de terminer le recrutement de l'étude en 18 mois. Nous prévoyons de terminer l'analyse des données pour la phase aiguë d'ici un an.

Critère d'intégration

1. Hommes et femmes, âgés de 18 à 65 ans.
2. Capacité à signer un consentement éclairé
3. Diagnostic de trouble de l'humeur bipolaire I, épisode maniaque.
4. Score sur l'échelle d'évaluation de la manie (MRS) d'au moins 11
5. Score HDRS d'au moins 18
6. L'échelle d'évaluation globale (GAS) obtient un score supérieur à 60. Critère d'exclusion

1) Abus d'alcool ou de substances au cours des 6 derniers mois 2) Diagnostic actuel de trouble obsessionnel-compulsif 3) Diagnostic actuel de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif 4) Effet indésirable antérieur ou allergies à la lamotrigine ou au valproate de sodium

Conception de l'étude et régimes médicamenteux L'étude consistera en une comparaison parallèle en ouvert de plusieurs mois (avec un évaluateur en aveugle) de la thérapie combinée lamotrigine 25-200 mg/jour (dosage flexible) et du valproate de sodium (dosage flexible) en monothérapie pour le traitement de la manie mixte en deux groupes des patients atteints de trouble de l'humeur bipolaire I. L'étude comportera des phases aiguës et d'entretien. Chaque groupe sera composé de 18 sujets appariés pour l'âge, le sexe et l'éducation.

L'analyse des données

Tous les patients qui ont été assignés au hasard à des groupes de traitement et qui ont subi au moins une évaluation post-inclusion seront inclus dans l'analyse d'efficacité. Les points temporels principaux seront les points finaux des phases 1 et 2 (c'est-à-dire la dernière observation disponible pendant les phases 1 et 2). La comparaison principale sera entre les groupes lamotrigine/valproate de sodium. L'analyse du modèle de covariance sera utilisée pour tester les différences entre les traitements au point final. Le modèle comprendra des facteurs de traitement et des scores de base sur le MRS et le HRDS en tant que covariables. Les scores MRS à tous les points dans le temps seront analysés conjointement au moyen d'un modèle de mesures répétées. Les scores HRDS seront analysés de la même manière que les scores MRS. Le traitement au fil du temps sera utilisé comme facteur dans le modèle. Le test généralisé de Wilcoxon de Gehan sera utilisé pour évaluer les différences de temps jusqu'à l'arrêt (réf de Sachs), et le test de Van Elteren sera utilisé pour évaluer les différences dans les scores CGI (réf de Sachs).

Pertinence scientifique et implications pour la santé

La réussite de cette étude indiquera que la combinaison de lamotrigine devrait être le traitement de première ligne préféré pour la manie mixte et devrait être poursuivi comme traitement d'entretien préféré pour la manie mixte.