Kožní lupus erythematodes a Elidel

Lupus erythematodes je autoimunitní onemocnění neznámého původu, které je klasifikováno podle klinických projevů, průběhu a laboratorních nálezů. Hrubá klasifikace rozděluje lupus erythematodes do tří podskupin:

1. diskoidní lupus erythematodes (dLE),
2. subakutní kožní lupus erythematodes (scLE) a
3. systémový lupus erythematodes (sLEsLE).

Nástup lupus erythematodes postihuje ženy třikrát častěji než muže, s nástupem mezi 20. a 40. rokem života. To je často zhoršováno nebo spouštěno více faktory, jako je UV záření, zejména UV-A, hormony (onemocnění štítné žlázy), těhotenství, perorální antikoncepce, stres nebo trauma. Některé léky mohou také hrát roli jako spouštěcí látky, například antibiotika, psychofarmaka, betablokátory, prokainamid, diuretika, piroxikam a griseofulvin.

Prevalence systémového lupus erythematodes (sLEsLE) je 12 až 50/100 000 populace na celém světě je incidence 2 až 8/100 000 ročně. Kožní onemocnění je jednou z nejčastějších klinických obtíží pacientů trpících sLEsLE. Bylo zjištěno, že se v průběhu onemocnění vyskytuje až u 70 % pacientů.

Zajímavé podskupiny LE, které jsou součástí studované populace, trpí diskoidním lupus erythematodes (dLE) nebo subakutním kožním lupus erythematodes (scLE) (Fritsch, 1998).

Diskoidní lupus erythematodes je nejčastější formou chronických forem kožního LE. Jde o velmi chronické zánětlivé onemocnění sestávající z fixovaných, indurovaných, erytematózních papul a plaků, které jsou často rozmístěny na hlavě a krku. Bez zásahu mohou léze dLE trvat mnoho let a jsou spojeny s rozsáhlými jizvami. Když se dLE objeví na pokožce hlavy, může dojít k trvalému zjizvení a alopecii. Pokud počáteční vyšetření pacienta s lokalizovanou lézí dLE neodhalí známky sLEsLE, je riziko rozvoje sLEsLE nízké, asi 5 %. Když jsou léze dLE generalizované, je toto riziko mírně vyšší. Léze dLE však nejsou neobvyklé u pacientů se stanovenou diagnózou sLEsLE. Asi u 25 % pacientů s sLEsLE se vyvinou léze dLE v určité době v průběhu jejich onemocnění (Fitzpatrick, 1996).

Subakutní kožní lupus erythematodes (scLE) byl poprvé popsán koncem 70. let 20. století. Tito pacienti trpí kožními lézemi, které mají erupci, která je trvalejší než akutní kožní lupus erythematodes ("motýlí vyrážka"), trvající týdny až měsíce nebo déle. Léze scLE se skládají ze šupinatých, povrchových, zánětlivých makul, náplastí, papulí a plaků, které jsou distribuovány světlem, zejména na horní části hrudníku a zad, na laterální straně krku a na dorzálních pažích a předloktích. Bylo popsáno několik různých morfologických typů scLE: prstencové léze a dva typy papuloskvamózních lézí, psoriasiformní a pityriasiformní. Přibližně 50 % pacientů se scLE splní čtyři nebo více kritérií pro klasifikaci sLEsLE, ačkoli většina pacientů s scLE nemá závažné postižení ledvin nebo CNS lupus erythematodes. Typicky trpí kožními chorobami, fotosenzitivitou a muskuloskeletálními potížemi. Suché oči a sucho v ústech také nejsou neobvyklé. U některých pacientů se scLE se vyskytnou závažné projevy SLEsLE, a proto by měli být všichni pacienti se scLE sledováni na systémové onemocnění (Fitzpatrick, 1996).

Kožní potíže často nejvíce znepokojují pacienty se scLE a dLE, a proto jsou dermatologové obecně lékaři, kteří toto onemocnění řídí. Širokospektrální opalovací krémy a opatření na ochranu před sluncem, včetně změny životního stylu a oblečení, jsou možná nejdůležitější počáteční opatření. Někteří pacienti reagují na silné topické steroidy. U mnoha pacientů je prospěšná i perorální antimalarika. Mezi méně často používané léčby patří dapson, zlato, imunosupresiva, retinoidy a systémové steroidy.

Standardní léčba silnými lokálními kortikosteroidy je velmi účinná, ale dlouhodobá aplikace může vyvolat atrofii a křehkost kůže, stejně jako teleangiektázie erythema perstans, periorální dermatitidu a steroidní akné. Byla popsána systémová resorpce v závislosti na dávce, ploše a způsobu aplikace vedoucí k dysfunkci osy hypotalamus-hypofýza (Korting, 1992). Kontaktní alergie jsou velmi vzácné, ale byly hlášeny (Lauerma et al. 1993).

Hlavním problémem je atrofie kůže po dlouhodobé aplikaci topických kortikosteroidů. Potřeba alternativ je tedy zřejmá.

Pimekrolimus je derivát askomycinu a makrolaktamu, který působí jako inhibitor kalcineurinu, který váže kalcineurin (Dissemond et al, 2002). Důsledkem vazby kalcineurinu je nedostatečná aktivace pomocných T buněk typu 1 a 2. Další účinky těchto sloučenin byly navrženy na další zánětlivé buňky, jako jsou Langerhansovy buňky a žírné buňky/bazofily. Obě entity, dLE a scLE, jsou charakterizovány aktivací B-buněk v důsledku aktivace ovlivněných T-buněk a tvorbou více autoprotilátek. To má za následek kromě jiných příznaků zánětlivé infiltráty, zejména na obličeji. Pimecrolimusový krém je již schválen pro léčbu atopické dermatitidy. Kromě toho byly provedeny studie v jiných indikacích, jako je psoriáza, alergická a dráždivá dermatitida. Pimekrolimus byl vyvinut pro potenciální léčbu psoriázy, alergické, dráždivé a atopické dermatitidy. Studie na zvířatech s krémem s mastí obsahujícím takrolimus používaným u lupusových dermatóz se ukázaly jako slibné (Neckermann a kol., 2000; Meingassner a kol. 1997; Bochelen a kol. 1999). Lokální léčba takrolimem byla aplikována na kožní léze obličeje v 7 případech kožního lupus erythematodes (cLE). Tři systémové LE a jeden diskoidní vykazovaly po léčbě takrolimem výraznou regresi kožních lézí, ale tři pacienti s diskoidní LE byli na terapii rezistentní. Dobrá odpověď byla pozorována u lézí erythematodes na obličeji s edematózními nebo teleangiektatickými změnami u systémové LE (Yoshimasu a kol., 2002, Furukawa a kol., 2002). U diskoidních LE s typickými diskoidními lézemi takrolimus nepřinesl žádné zlepšení. Pimekrolimus se zdá být slibnější než takrolimus kvůli změněnému profilu pronikání kůží. Lokální pimekrolimový krém, na rozdíl od kortikosteroidů, nevyvolává žádnou kožní atrofii (Dissemond et al., 2002; Queille-Roussel et al.; 2001) a může být dobrou alternativou ke standardní léčbě silnými kortikosteroidy, i když pouze část populace pacientů bude reagovat na léčbu Elidelem®.

Topické přípravky pimekrolimového krému se ukázaly jako účinné u atopické dermatitidy, chronické dermatitidy z podráždění rukou, alergické kontaktní dermatitidy a také u psoriázy, ale v tomto případě za semiokluzivních podmínek. Farmakokinetické studie s pimekrolimovým krémem 1% ukazují trvale nízkou systémovou expozici u kojenců, dětí a dospělých s atopickou dermatitidou bez ohledu na rozsah léčených lézí a délku léčby. Tyto výsledky podporují podávání pimekrolimu krému dvakrát denně při dlouhodobém užívání podle potřeby, bez omezení délky léčby a rozsahu ošetřované plochy kožního povrchu. Pimekrolimusový krém 1% a odpovídající vehikulum ve standardních studiích lokální snášenlivosti u zdravých dobrovolníků nevykazovaly významné podráždění, kontaktní senzibilizaci, fototoxický nebo fotoalergický potenciál.

Léčba bude bez okluze, protože okluzní léčba není považována za klinicky relevantní pro oblasti na obličeji u lupus erythematodes.

Neléčené lupusové plaky u stejného pacienta vykazují stejnou expresi klinických příznaků erytému, indurace a šupinatění. To umožňuje navrhnout studii v rámci pacienta pro porovnání různých formulací, které jsou předmětem zájmu z hlediska účinnosti a místní snášenlivosti.

Systémová absorpce je velmi nízká. Farmakokinetická studie u pacientů s atopickou dermatitidou, kteří si aplikovali 1% krém pimekrolimu dvakrát denně po dobu tří týdnů, neprokázala žádnou absorpci v 72 % případů. Nežádoucí účinky nebyly pozorovány (van Leent et al., 1998 aab).

S ohledem na biologický profil je formulována klinická hypotéza, která tvrdí, že Elidel® je dobře tolerován a účinný při léčbě kožního lupus erythematodes (scLE a dLE). Tato studie je navržena tak, aby ověřila tuto hypotézu.