Toczeń rumieniowaty skórny i Elidel

Toczeń rumieniowaty jest chorobą autoimmunologiczną nieznanego pochodzenia, którą klasyfikuje się ze względu na cechy kliniczne, przebieg i wyniki badań laboratoryjnych. Zgrubna klasyfikacja dzieli tocznia rumieniowatego na trzy podgrupy:

1. toczeń rumieniowaty krążkowy (dLE),
2. podostry skórny toczeń rumieniowaty (scLE) i
3. toczeń rumieniowaty układowy (sLEsLE).

Początek tocznia rumieniowatego dotyka kobiety trzy razy częściej niż mężczyzn, między 20. a 40. rokiem życia. Często nasila się lub jest wyzwalany przez wiele czynników, takich jak światło UV, głównie UV-A, hormony (choroby tarczycy), ciąża, doustne środki antykoncepcyjne, stres lub uraz. Niektóre leki mogą również odgrywać rolę jako substancje wyzwalające, na przykład antybiotyki, leki psychotropowe, beta-blokery, prokainamid, diuretyki, piroksykam i gryzeofulwina.

Częstość występowania tocznia rumieniowatego układowego (sLEsLE) wynosi od 12 do 50/100 000 populacji na całym świecie, zapadalność wynosi od 2 do 8/100 000 rocznie. Choroby skóry są jedną z najczęstszych dolegliwości klinicznych pacjentów cierpiących na SM. Stwierdzono, że występuje nawet u 70% pacjentów w przebiegu choroby.

Interesujące podgrupy LE, które są częścią badanej populacji, cierpią na toczeń rumieniowaty krążkowy (dLE) lub podostry skórny toczeń rumieniowaty (scLE) (Fritsch, 1998).

Toczeń rumieniowaty krążkowy jest najczęstszą postacią przewlekłych skórnych LE. Jest to bardzo przewlekła choroba zapalna, na którą składają się utrwalone, stwardniałe, rumieniowate grudki i blaszki, często rozmieszczone na głowie i szyi. Bez interwencji zmiany dLE mogą utrzymywać się przez wiele lat i są związane z rozległymi bliznowaceniami. Kiedy dLE pojawia się na skórze głowy, może dojść do trwałego bliznowacenia i łysienia. Jeśli wstępna diagnostyka pacjenta z zlokalizowaną zmianą dLE nie ujawnia cech sLEsLE, ryzyko rozwoju sLEsLE jest niskie i wynosi około 5%. Gdy zmiany dLE są uogólnione, ryzyko to jest nieco większe. Jednak zmiany dLE nie są rzadkie u pacjentów z ustalonym rozpoznaniem sLEsLE. U około 25% pacjentów z sLEsLE w pewnym momencie choroby rozwiną się zmiany dLE (Fitzpatrick, 1996).

Podostry skórny toczeń rumieniowaty (scLE) został po raz pierwszy opisany w późnych latach siedemdziesiątych. Ci pacjenci cierpią na zmiany skórne, które mają wykwity bardziej uporczywe niż ostry skórny toczeń rumieniowaty („wysypka motylkowa”), trwające od tygodni do miesięcy lub dłużej. Zmiany scLE składają się z łuszczących się, powierzchownych, zapalnych plamek, łat, grudek i blaszek, które są fotodystrybuowane, szczególnie w górnej części klatki piersiowej i pleców, bocznej szyi oraz grzbietowych ramion i przedramion. Opisano kilka różnych typów morfologicznych scLE: zmiany pierścieniowate i dwa typy zmian grudkowo-łuskowatych, łuszczycopodobne i łupieżowate. Około 50% pacjentów ze scLE spełni cztery lub więcej kryteriów klasyfikacji sLEsLE, chociaż większość pacjentów scLE nie doświadcza poważnego zajęcia nerek lub ośrodkowego układu nerwowego tocznia rumieniowatego. Zazwyczaj cierpią na choroby skóry, nadwrażliwość na światło i dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego. Suche oczy i suchość w ustach również nie są rzadkością. Niektórzy pacjenci ze scLE doświadczają ciężkich objawów SLEsLE, a zatem wszyscy pacjenci ze scLE powinni być monitorowani pod kątem choroby ogólnoustrojowej (Fitzpatrick, 1996).

Często dolegliwości skórne są najbardziej niepokojące dla pacjentów ze scLE i dLE, dlatego dermatolodzy są na ogół lekarzami prowadzącymi tę chorobę. Filtry przeciwsłoneczne o szerokim spektrum działania i środki ochrony przed słońcem, w tym zmiana stylu życia i ubiór, są prawdopodobnie najważniejszymi środkami wstępnymi. Niektórzy pacjenci reagują na silne miejscowe steroidy. Doustna terapia przeciwmalaryczna jest również korzystna u wielu pacjentów. Rzadziej stosowane metody leczenia obejmują dapson, złoto, leki immunosupresyjne, retinoidy i steroidy ogólnoustrojowe.

Standardowe leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami jest bardzo skuteczne, ale długotrwałe stosowanie może powodować atrofię i łamliwość skóry, a także teleangiektazje rumienia trwałego, zapalenie skóry wokół ust i trądzik steroidowy. Opisano resorpcję ogólnoustrojową w zależności od dawki, miejsca i sposobu podania, prowadzącą do dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka (Korting, 1992). Alergie kontaktowe są bardzo rzadkie, ale zostały opisane (Lauerma i wsp. 1993).

Głównym problemem jest zanik skóry po długotrwałym stosowaniu miejscowych kortykosteroidów. Dlatego potrzeba alternatyw jest oczywista.

Pimekrolimus jest pochodną askomycyny i makrolaktamu, działając jako inhibitor kalcyneuryny, który wiąże kalcyneurynę (Dissemond i in., 2002). Konsekwencją wiązania kalcyneuryny jest brak aktywacji obu typów limfocytów T pomocniczych 1 i 2. Sugerowano dalsze działanie tych związków na inne komórki zapalne, takie jak komórki Langerhansa i komórki tuczne/bazofile. Obie jednostki, dLE i scLE, charakteryzują się aktywacją komórek B z powodu aktywacji dotkniętych komórek T i tworzeniem wielu autoprzeciwciał. Skutkuje to m.in. naciekami zapalnymi, zwłaszcza na twarzy. Pimekrolimus w kremie jest już zatwierdzony do leczenia atopowego zapalenia skóry. Ponadto przeprowadzono badania dotyczące innych wskazań, takich jak łuszczyca, alergiczne i drażniące zapalenie skóry. Pimekrolimus został opracowany z myślą o potencjalnym leczeniu łuszczycy, alergicznego, podrażnieniowego i atopowego zapalenia skóry. Badania na zwierzętach z takrolimusem w postaci maści stosowanej w leczeniu dermatoz tocznia okazały się obiecujące (Neckermann i wsp., 2000; Meingassner i wsp. 1997; Bochelen i wsp. 1999). Miejscową terapię takrolimusem zastosowano na zmiany skórne twarzy w 7 przypadkach skórnego tocznia rumieniowatego (cLE). Trzech pacjentów z układowym LE i jeden krążkowy wykazało wyraźną regresję zmian skórnych po leczeniu takrolimusem, ale trzech pacjentów z krążkowym LE było opornych na terapię. Zaobserwowano dobrą odpowiedź na zmiany rumieniowate twarzy ze zmianami obrzękowymi lub teleangiektatycznymi w ogólnoustrojowym LE (Yoshimasu i in., 2002, Furukawa i in., 2002). W krążkowej LE z typowymi zmianami krążkowymi takrolimus nie przyniósł poprawy. Pimekrolimus wydaje się być bardziej obiecujący niż takrolimus ze względu na zmieniony profil penetracji przez skórę. Miejscowy pimekrolimus w kremie, w przeciwieństwie do kortykosteroidów, nie powoduje atrofii skóry (Dissemond i wsp., 2002; Queille-Roussel i wsp.; 2001) i może stanowić dobrą alternatywę dla standardowego leczenia silnymi kortykosteroidami, nawet jeśli część populacji pacjentów zareaguje na leczenie Elidel®.

Wykazano skuteczność preparatów pimekrolimusu w kremie do stosowania miejscowego w atopowym zapaleniu skóry, przewlekłym podrażnieniowym zapaleniu skóry rąk, alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry, a także w łuszczycy, ale w tym przypadku w warunkach półokluzyjnych. Badania farmakokinetyczne pimekrolimusu w kremie 1% wskazują na niezmiennie małą ekspozycję ogólnoustrojową u niemowląt, dzieci i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry, niezależnie od rozległości leczonych zmian i czasu trwania leczenia. Wyniki te przemawiają za podawaniem pimekrolimusu w kremie dwa razy na dobę w długotrwałym stosowaniu w razie potrzeby, bez ograniczeń co do czasu trwania leczenia i wielkości leczonej powierzchni skóry. Pimekrolimus w kremie 1% i odpowiedni nośnik nie wykazywały znaczącego działania drażniącego, uczulającego kontaktowo, fototoksycznego lub fotoalergicznego w standardowych badaniach tolerancji miejscowej u zdrowych ochotników.

Leczenie będzie bez okluzji, ponieważ leczenie okluzyjne nie jest uważane za klinicznie istotne dla obszarów na twarzy w toczniu rumieniowatym.

Nieleczone blaszki tocznia u tego samego pacjenta wykazują równą ekspresję objawów klinicznych rumienia, stwardnienia i łuszczenia. Daje to możliwość zaprojektowania badania wewnątrz pacjenta w celu porównania różnych preparatów będących przedmiotem zainteresowania pod względem skuteczności i tolerancji miejscowej.

Wchłanianie ogólnoustrojowe jest bardzo małe. Badanie farmakokinetyczne pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy stosowali 1% pimekrolimus w kremie dwa razy dziennie przez trzy tygodnie, nie wykazało wchłaniania w 72% przypadków. Nie zaobserwowano skutków ubocznych (van Leent i in., 1998 aib).

Biorąc pod uwagę profil biologiczny, postawiono hipotezę kliniczną, że Elidel® jest dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu skórnego tocznia rumieniowatego (scLE i dLE). Niniejsze badanie ma na celu sprawdzenie tej hipotezy.