Účinnost a mechanismy GLN dipeptidu v SICU (GLND)
Studie fáze III o účinnosti parenterální výživy doplněné dipeptidem glutaminu u pacientů na chirurgické JIP
Relativní nedostatek glutaminu (GLN) může přispívat k morbiditě a mortalitě u pacientů na chirurgické jednotce intenzivní péče (SICU). Během kritického onemocnění převyšuje využití GLN imunitním systémem, sliznicí střeva a dalšími tkáněmi endogenní produkci a plazmatické koncentrace GLN se snižují, což může přispívat k buněčné dysfunkci a zvyšovat riziko nozokomiálních infekcí a mortalitu. Konvenční parenterální výživa bez GLN (PN) má omezený dopad na výsledky SICU a nenapravuje deficit GLN. Nedávná pilotní data ukazují, že PN doplněná dipeptidem GLN snižuje nozokomiální infekce a zlepšuje klinické výsledky u pacientů se SICU. Proces přínosu je špatně pochopen, ale údaje ze zvířat a lidí naznačují, že léčba GLN koreluje s a) up-regulací cytoprotektivních molekul v krvi a tkáních [např. GSH, specifické proteiny tepelného šoku (HSP) a GLN]; a b) zlepšená ochrana epiteliální bariéry a počet a funkce imunitních buněk. Vlastnosti L-GLN limitují poskytování v roztoku, ale GLN dipeptid alanyl-GLN (AG) propůjčuje stabilitu a rozpustnost v PN (AG-PN). Vyšetřovatelé navrhují multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, kontrolovanou studii fáze III založenou na našich pilotních datech, aby ověřili hypotézu, že AG-PN zlepšuje klinické výsledky u pacientů s SICU vyžadujících PN po operacích srdce, cév nebo tlustého střeva. Subjekty budou dostávat buď standardní PN bez GLN nebo izokalorické, izodusíkaté, AG-PN, dokud nebude zavedena enterální výživa. Specifickým cílem 1 je zjistit, zda AG-PN snižuje nemocniční mortalitu, nozokomiální infekce a další důležité ukazatele nemocnosti. Specifickým cílem 2 je získat nová, mechanicky relevantní pozorovací data u subjektů Cíle 1 o tom, zda AG-PN a) zvyšuje sériové krevní hladiny GSH, HSP-70 a -27 a GLN; b) snižuje přítomnost bakteriálních produktů flagellin a LPS v séru a adaptivní imunitní odpověď na tyto mediátory; a c) zlepšuje klíčové ukazatele vrozené/adaptivní imunity. Tato studie je navržena tak, aby nastínila klinický přínos hlavní nové strategie nutriční podpory u vysoce rizikových pacientů s SICU.
.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Přehled: Zdá se, že relativní nedostatek glutaminu (GLN) přispívá k morbiditě a mortalitě u pacientů na chirurgické jednotce intenzivní péče (SICU), ale konvenční nutriční podpora tento deficit nenapraví. Požadavky na GLN se zvyšují během kritického onemocnění, kdy využití imunitním systémem, střevní sliznicí a dalšími tkáněmi převyšuje endogenní produkci. Deplece GLN za těchto podmínek může přispět k nemocniční morbiditě a mortalitě. Konvenční parenterální výživa (PN) neobsahuje GLN a nezabrání tak depleci GLN u katabolických pacientů. Pilotní studie a další zprávy však silně naznačují, že PN doplněná GLN zlepšuje metabolické a klinické výsledky u kriticky nemocných pacientů. Základní mechanismy působení GLN jsou špatně pochopeny, ale mohou zahrnovat systémovou upregulaci cytoprotektivních molekul glutathionu (GSH), specifických proteinů tepelného šoku (HSP) a samotného GLN, zlepšenou obranu střevní bariéry a zlepšenou vrozenou a/nebo adaptivní imunitní funkci. Vlastnosti limitu L-GLN v PN, ale dipeptid alanyl-glutamin (AG) propůjčuje stabilitu a rozpustnost v roztocích PN. Pilotní studie prokázala výrazné snížení nozokomiálních infekcí, zlepšené ukazatele orgánových funkcí a možné snížení nemocniční mortality u pacientů s SICU, kteří dostávali PN s přídavkem AG (AG-PN) oproti standardní PN bez GLN (STD-PN). Vyšetřovatelé navrhují multicentrickou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III, založenou na pilotní studii, která určí účinek parenterálního GLN na důležité klinické výsledky u pacientů vyžadujících péči SICU a PN po operaci srdce, cév nebo tlustého střeva. Vyšetřovatelé také navrhují získat potřebná popisná data generující hypotézy od subjektů studie Cíle 1, aby bylo možné informovat o následných, skutečně mechanistických studiích působení GLN na zvířecích a lidských modelech chirurgických kritických onemocnění. Subjekty studie budou randomizovány na základě záměru k léčbě, aby dostávaly AG-PN nebo izonitrogenní, izokalorickou STD-PN, dokud nebude zavedena enterální výživa.
hypotézy:
- Pacienti s SICU, kteří dostávají PN doplněnou dipeptidem GLN (AG-PN), prokáží lepší klinické výsledky ve srovnání s pacienty, kteří dostávají STD-PN.
- Podávání AG-PN subjektům studie Cíl 1: a) zvyšuje sériové hladiny specifických cytoprotektivních molekul v krvi a zlepšuje systémový redox stav; b) je spojena se sníženou sérovou pozitivitou na bakteriální produkty flagellin a lipopolysacharid (LPS) a adaptivní imunitní odpovědí na tyto mediátory; a c) zlepšuje klíčové ukazatele vrozené/adaptivní imunity.
Konkrétní cíle:
Cíl 1: Provést fázi III randomizované kontrolované studie (RCT) s cílem zjistit, zda AG-PN snižuje nemocniční mortalitu, nozokomiální infekce a další ukazatele nemocniční morbidity oproti STD-PN u pacientů se SICU. Studie bude testovat, zda AG-PN: snižuje nemocniční mortalitu a incidenci nozokomiálních infekcí (primární koncové body) u pacientů s SICU po operaci srdce, cév nebo tlustého střeva. Zjistíme také, zda AG-PN snižuje celkové nemocniční infekce, infekce krevního řečiště (BSI), infekce způsobené Staphylococcus aureus nebo druhy plísní, počet dní, po které pacienti vyžadují mechanickou ventilaci, SICU a celkovou dobu hospitalizace a 6 měsíců úmrtnost (sekundární cíle).
Cíl 2: Zjistit u subjektů studie Cíle 1, zda AG-PN: a) zvyšuje systémové koncentrace cytoprotektivních molekul GSH, HSP-70, HSP-27 a GLN v krvi a zlepšuje systémový GSH a cysteinový redoxní stav; b) je spojena se sníženou sérovou pozitivitou na bakteriální produkty flagelin a LPS a titry anti-flagellinu a anti-LPS imunoglobulinu M (IgM), imunoglobulinu A (IgA) a imunoglobulinu G (IgG); a c) zlepšuje klíčové ukazatele funkce vrozené/adaptivní imunitní buňky.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Spojené státy, 80262
- University of Colorado Health Sciences Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
- Emory University
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Spojené státy, 02906
- The Miriam Hospital/Brown University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37212-2713
- Vanderbilt University
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Spojené státy, 53792
- University of Wisconsin Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení: 1) Podepsaný informovaný souhlas je umístěn na pacientově diagramu; 2) Pacientovi je v době operace alespoň 18, ale ne více než 90 let; 3) Pacient má před operací index tělesné hmotnosti (BMI) < 40 kg/m2; 4) Pacient v současné době vyžaduje péči SICU a do 14 dnů je po operaci od jednoho z následujících otevřených (nelaparoskopických) chirurgických zákroků: bypass koronární artérie (CABG), srdeční chlopně, cévní (neneurochirurgická) nebo jícnová gastrointestinální resekce jícnu, žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva a/nebo konečníku) nebo operace k identifikaci zdroje peritonitidy, pokud existuje důkaz o perforaci střeva (s nebo bez resekce střeva); 5) Pacient bude vyžadovat centrální žilní PN po dobu 7+ následujících dnů po vstupu na klinickém základě≠; 6) Pro administraci studijní PN existuje centrální žilní vstup; a 7) Primární lékař (lékaři) pacienta umožní vyšetřujícímu týmu řídit studijní PN a enterální výživu během aktuální hospitalizace.
Kritéria vyloučení: 1) pacientka je těhotná; 2) Pacient má klinickou sepsi [definovanou jako nestabilní krevní tlak navzdory tlakové podpoře A střední arteriální tlak (MAP) < 60 mm Hg při nejméně 3 po sobě jdoucích měřeních během 3 hodin během 24 hodin před vstupem do studie; 3) a) pacient má současnou malignitu vyžadující chirurgický zákrok jako operaci kvalifikující GLND NEBO b) pacient v současné době podstupuje aktivní režim chemoterapie a/nebo radioterapie k léčbě dříve diagnostikované malignity†; 4) pacient má v anamnéze záchvaty nebo již existující záchvatové onemocnění; 5) pacient má současnou encefalopatii*; 6) Pacient má v anamnéze cirhózu NEBO hladinu celkového bilirubinu v séru ≥ 10,0 mg/dl); 7) Pacient má v anamnéze chronické selhání ledvin vyžadující dialýzu nebo má významnou renální dysfunkci (definovanou jako sérový kreatinin > 2,5 mg/dl a nedostává kontinuální renální substituční terapii (CRRT) nebo pacient potřebuje po operaci akutní hemodialýzu; 8) Pacient má současně popáleninu nebo traumatické poranění; 9) pacient již dříve podstoupil transplantaci orgánu; 10) pacient měl v anamnéze HIV/AIDS; 11) Pacient dostal jakýkoli hodnocený lék během 60 dnů před vstupem do studie; 12) Pacient dostal enterální nebo parenterální enterální výživu obohacenou o arginin a/nebo glutamin během 30 dnů před vstupem do studie; a 13) Pacient není schopen nebo ochoten účastnit se studijních postupů, jako jsou dlouhodobé odběry krve a následné návštěvy pacienta atd.
*Encefalopatie pro GLND může být diagnostikována pouze u nechemicky sedovaných pacientů lékaři primární kritické péče nebo neurologovými konzultanty a je definována buď jako komatózní stav NEBO závažné abnormality diagnostikované elektroencefalogramem (EEG), NEBO pokud jsou splněna všechna následující kritéria : a) pacient jde spát, ale je vzrušitelný na verbální a bolestivé podněty; spontánně neotevírá oči (snížená úroveň vědomí); b) pacient při vzrušení vykazuje těžkou zmatenost nebo úplnou dezorientaci (dezorientace); c) pacient vykazuje těžkou letargii nebo bizarní chování (poruchy chování); a d) pacient vykazuje neschopnost spolupráce, asterixis, ataxii, klonus, dekortikaci, decerebraci, záchvaty nebo rigiditu (závažná neuromuskulární dysfunkce).
† Pacienti s maligními metastázami a terminálním neléčitelným karcinomem budou vyloučeni podle operační definice schválené Výborem pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB).
≠ Vezměte prosím na vědomí, že pacient by měl být na JIP v počátečním čase zavěšení PN.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Glutaminový dipeptid
Účastníkům bude podávána výživa doplněná dipeptidem glutaminu.
|
Subjekty randomizované k AG-PN dostanou PN obsahující 0,5 g/kg/den dipeptidu L alanyl L GLN (AG) (Dipeptiven 20%; Fresenius-Kabi) a 1,0 g/kg/den 15% Clinisolu (Baxter Inc., Deerfield, IL) roztok AA (celkem = 1,5 g/kg/den, přičemž AG nahradilo 1/3 Clinisolu AA).
Množství GLN dipeptidu podávaného každý den bude určeno údaji o denním příjmu objemu PN.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Standard
Účastníci dostávali standardní výživu bez glutaminového dipeptidu
|
Subjekty randomizované k STD-PN dostanou 1,5 g/kg/den 15% Clinisolu.
Množství Clinisolu podávaného každý den bude určeno údaji o denním příjmu objemu PN.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nemocniční úmrtnost
Časové okno: Aktuální hospitalizace (až 6 měsíců)
|
Počet účastníků, kteří zemřeli během hospitalizace.
|
Aktuální hospitalizace (až 6 měsíců)
|
|
Procento pacientů, u kterých se nevyvinou nemocniční infekce
Časové okno: Aktuální hospitalizace (až 6 měsíců)
|
Subjekty zůstávají během hospitalizace bez infekce.
|
Aktuální hospitalizace (až 6 měsíců)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Průměrná hladina glutathionu
Časové okno: Výchozí stav, den 3, den 7, den 14, den 21, den 28
|
Hladiny glutathionu (GSH) budou měřeny v uM (mikromolech) od výchozí hodnoty do dne 28.
Vyšší hladiny indikují vyšší přítomnost GSH.
|
Výchozí stav, den 3, den 7, den 14, den 21, den 28
|
|
Průměrná hladina proteinů tepelného šoku, HSP70
Časové okno: Výchozí stav, den 3, den 7, den 14, den 21, den 28
|
Hladiny proteinu tepelného šoku, HSP70, budou měřeny v ng/ml od výchozí hodnoty do dne 28.
Vyšší hladiny indikují vyšší přítomnost bílkovin.
|
Výchozí stav, den 3, den 7, den 14, den 21, den 28
|
|
Průměrná hladina proteinů tepelného šoku, HSP27
Časové okno: Výchozí stav, den 3, den 7, den 14, den 21, den 28
|
Hladiny proteinu tepelného šoku, HSP27, budou měřeny v pg/ml od výchozí hodnoty do dne 28.
Vyšší hladiny indikují vyšší přítomnost bílkovin.
|
Výchozí stav, den 3, den 7, den 14, den 21, den 28
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IRB00024944
- U01DK069322 (Grant/smlouva NIH USA)
- DK69322 (Jiný identifikátor: Other)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .