Efficacia e meccanismi del dipeptide GLN nella SICU (GLND)

Panoramica: La carenza relativa di glutammina (GLN) sembra contribuire alla morbilità e alla mortalità nei pazienti dell'unità di terapia intensiva chirurgica (SICU), ma il supporto nutrizionale convenzionale non ripara questo deficit. Il fabbisogno di GLN aumenta durante la malattia critica quando l'utilizzo da parte del sistema immunitario, della mucosa intestinale e di altri tessuti supera la produzione endogena. La deplezione di GLN in queste condizioni può contribuire alla morbilità e mortalità ospedaliera. La nutrizione parenterale convenzionale (PN) non contiene GLN e quindi non previene la deplezione di GLN nei pazienti catabolici. Tuttavia, uno studio pilota e altri rapporti suggeriscono fortemente che la PN integrata con GLN migliora gli esiti metabolici e clinici nei pazienti critici. I meccanismi alla base dell'azione del GLN sono poco conosciuti, ma possono comportare la sovraregolazione sistemica delle molecole citoprotettive glutatione (GSH), specifiche proteine ​​da shock termico (HSP) e il GLN stesso, migliori difese della barriera intestinale e una migliore funzione immunitaria innata e/o adattativa. Le proprietà di L-GLN limitano la fornitura in PN, ma il dipeptide alanil-glutammina (AG) conferisce stabilità e solubilità nelle soluzioni PN. Lo studio pilota ha dimostrato una marcata diminuzione delle infezioni nosocomiali, un miglioramento degli indici di funzionalità degli organi e una possibile diminuzione della mortalità ospedaliera nei pazienti in terapia intensiva che ricevevano PN con integrazione di AG (AG-PN) rispetto a PN standard senza GLN (STD-PN). I ricercatori propongono uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, di fase III, basato su uno studio pilota, che determinerà l'effetto del GLN parenterale su importanti esiti clinici in pazienti che richiedono cure SICU e PN dopo chirurgia cardiaca, vascolare o del colon. I ricercatori propongono inoltre di ottenere i dati descrittivi e generatori di ipotesi necessari dai soggetti dello studio dell'obiettivo 1 per informare i successivi studi veramente meccanicistici sull'azione del GLN in modelli animali e umani di malattie critiche chirurgiche. I soggetti dello studio saranno randomizzati su base intent-to-treat per ricevere AG-PN o isonitrogeno, isocalorico STD-PN fino a quando non sarà stabilita l'alimentazione enterale.

Ipotesi:

1. I pazienti in SICU che ricevono PN integrati con dipeptide GLN (AG-PN) dimostreranno risultati clinici migliori rispetto ai pazienti che ricevono STD-PN.
2. La somministrazione di AG-PN nei soggetti dello studio Obiettivo 1: a) aumenta i livelli ematici seriali di specifiche molecole citoprotettive e migliora lo stato redox sistemico; b) è associato a una ridotta positività sierica per i prodotti batterici flagellina e lipopolisaccaride (LPS) e alla risposta immunitaria adattativa a questi mediatori; ec) migliora gli indici chiave dell'immunità innata/adattativa.

Obiettivi specifici:

Obiettivo 1: Eseguire uno studio controllato randomizzato (RCT) di fase III per determinare se l'AG-PN riduca la mortalità ospedaliera, le infezioni nosocomiali e altri indici di morbilità ospedaliera rispetto a STD-PN nei pazienti in terapia intensiva. Lo studio verificherà se AG-PN: diminuisce la mortalità ospedaliera e l'incidenza di infezioni nosocomiali (endpoint primari) nei pazienti in terapia intensiva dopo chirurgia cardiaca, vascolare o del colon. Verificheremo anche se l'AG-PN riduce le infezioni ospedaliere totali, le infezioni del flusso sanguigno (BSI), le infezioni dovute a Staphylococcus aureus o specie fungine, il numero di giorni in cui i pazienti richiedono ventilazione meccanica, la SICU e la durata totale della degenza ospedaliera e la durata di 6 mesi tasso di mortalità (endpoint secondari).

Obiettivo 2: Determinare nei soggetti dello studio Obiettivo 1 se AG-PN: a) aumenta le concentrazioni ematiche sistemiche delle molecole citoprotettive GSH, HSP-70, HSP-27 e GLN e migliora lo stato redox sistemico di GSH e cisteina; b) è associato a ridotta positività sierica per i prodotti batterici flagellina e LPS e titoli di immunoglobulina M (IgM), immunoglobulina A (IgA) e immunoglobulina G (IgG) anti-flagellina e anti-LPS; e c) migliora gli indici chiave della funzione delle cellule immunitarie innate/adattive.