Effektivitet og mekanismer af GLN-dipeptid i SICU (GLND)
Fase III-undersøgelse af effektiviteten af glutamin-dipeptid-suppleret parenteral ernæring hos kirurgiske intensivpatienter
Relativ glutaminmangel (GLN) kan bidrage til morbiditet og dødelighed hos patienter med kirurgisk intensivafdeling (SICU). Under kritisk sygdom overstiger immunsystemets, tarmslimhinden og andre vævs udnyttelse af GLN den endogene produktion, og plasma GLN-koncentrationer falder, hvilket kan bidrage til cellulær dysfunktion og øge risikoen for infektioner og dødeligheden for hospitaler. Konventionel GLN-fri parenteral ernæring (PN) har en begrænset indvirkning på SICU-resultater og reparerer ikke GLN-underskuddet. Nylige pilotdata viser, at GLN dipeptid-suppleret PN reducerer nosokomiale infektioner og forbedrer kliniske resultater hos SICU-patienter. Fordelsprocessen er dårligt forstået, men dyre- og menneskedata tyder på, at GLN-behandling korrelerer med a) opregulering af cytobeskyttende molekyler i blod og væv [f.eks. GSH, specifikke varmechokproteiner (HSP'er) og GLN]; og b) forbedret epitelbarriereforsvar og immuncelleantal og -funktion. Egenskaber ved L-GLN begrænser tilførsel i opløsning, men GLN-dipeptidet alanyl-GLN (AG) giver stabilitet og opløselighed i PN (AG-PN). Efterforskere foreslår et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret fase III-studie baseret på vores pilotdata for at teste hypotesen om, at AG-PN forbedrer de kliniske resultater hos SICU-patienter, der har behov for PN efter hjerte-, vaskulære- eller colonoperationer. Forsøgspersonerne vil modtage enten standard GLN-fri PN eller isokalorisk, isonitrogen, AG-PN, indtil enteral føde er etableret. Specifikt mål 1 er at bestemme, om AG-PN nedsætter hospitalsdødelighed, nosokomiel infektion og andre vigtige sygelighedsindekser. Specifikt mål 2 er at opnå nye, mekanistisk relevante observationsdata i mål 1-personerne om hvorvidt AG-PN a) øger serielle blodniveauer af GSH, HSP-70 og -27 og GLN; b) reducerer tilstedeværelsen i serum af bakterieprodukterne flagellin og LPS og det adaptive immunrespons på disse mediatorer; og c) forbedrer nøgleindekser for medfødt/adaptiv immunitet. Denne undersøgelse er designet til at afgrænse den kliniske fordel ved en stor ny ernæringsstøttestrategi hos højrisiko-SICU-patienter.
.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Oversigt: Relativ mangel på glutamin (GLN) ser ud til at bidrage til morbiditet og dødelighed hos patienter med kirurgisk intensivafdeling (SICU), men konventionel ernæringsstøtte reparerer ikke dette underskud. GLN-kravene øges under kritisk sygdom, når immunsystemets, tarmslimhinden og andre vævs udnyttelse overstiger den endogene produktion. GLN-depletering under disse forhold kan bidrage til hospitalsmorbiditet og -dødelighed. Konventionel parenteral ernæring (PN) indeholder ikke GLN og forhindrer således ikke GLN-depletering hos kataboliske patienter. En pilotundersøgelse og andre rapporter tyder dog stærkt på, at GLN-suppleret PN forbedrer metaboliske og kliniske resultater hos kritisk syge patienter. Underliggende mekanismer for GLN-virkning er dårligt forstået, men kan involvere systemisk opregulering af de cytobeskyttende molekyler glutathion (GSH), specifikke varmechokproteiner (HSP) og selve GLN, forbedret tarmbarriereforsvar og forbedret medfødt og/eller adaptiv immunfunktion. Egenskaber ved L-GLN begrænser tilførsel i PN, men dipeptidet alanyl-glutamin (AG) giver stabilitet og opløselighed i PN-opløsninger. Pilotstudiet viste et markant fald i nosokomial infektion, forbedrede indeks for organfunktion og et muligt fald i hospitalsdødelighed hos SICU-patienter, der fik AG-suppleret PN (AG-PN) versus standard, GLN-fri PN (STD-PN). Efterforskere foreslår et multicenter, dobbeltblindt, kontrolleret fase III-forsøg, baseret på et pilotstudie, der vil bestemme effekten af parenteral GLN på vigtige kliniske resultater hos patienter, der kræver SICU-pleje og PN efter hjerte-, kar- eller tyktarmskirurgi. Efterforskere foreslår også at indhente nødvendige hypotese-genererende, beskrivende data fra forsøgspersonerne i Mål 1 for at informere efterfølgende, virkelig mekanistiske undersøgelser af GLN-virkning i dyre- og menneskemodeller af kirurgisk kritisk sygdom. Forsøgspersoner vil blive randomiseret på en intent-to-treat-basis til at modtage AG-PN eller isonitrogen, isokalorisk STD-PN, indtil enteral ernæring er etableret.
Hypoteser:
- SICU-patienter, der modtager PN suppleret med GLN-dipeptid (AG-PN), vil vise forbedrede kliniske resultater sammenlignet med patienter, der modtager STD-PN.
- Administration af AG-PN i forsøgspersonerne i mål 1: a) øger serielle blodniveauer af specifikke cytobeskyttende molekyler og forbedrer systemisk redoxstatus; b) er forbundet med nedsat serumpositivitet for bakterieprodukterne flagellin og lipopolysaccharid (LPS) og det adaptive immunrespons på disse mediatorer; og c) forbedrer nøgleindekser for medfødt/adaptiv immunitet.
Specifikke mål:
Mål 1: At udføre et fase III randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) for at bestemme, om AG-PN nedsætter hospitalsdødelighed, nosokomiale infektioner og andre indekser for hospitalsmorbiditet versus STD-PN hos SICU-patienter. Studiet vil teste, om AG-PN: reducerer hospitalsdødelighed og forekomsten af nosokomiel infektion (primære endepunkter) hos SICU-patienter efter hjerte-, kar- eller tyktarmskirurgi. Vi vil også afgøre, om AG-PN reducerer totale hospitalsinfektioner, blodbaneinfektioner (BSI), infektioner på grund af Staphylococcus aureus eller svampearter, antallet af dage, patienter kræver mekanisk ventilation, SICU og den samlede hospitalsindlæggelsestid og 6-måneders. dødelighed (sekundære endepunkter).
Mål 2: At bestemme i mål 1-studiet af forsøgspersoner om AG-PN: a) øger systemiske blodkoncentrationer af de cytobeskyttende molekyler GSH, HSP-70, HSP-27 og GLN og forbedrer systemisk GSH og cystein redoxstatus; b) er forbundet med nedsat serumpositivitet for bakterieprodukterne flagellin og LPS og titere af anti-flagellin og anti-LPS immunoglobulin M (IgM), immunglobulin A (IgA) og immunglobulin G (IgG); og c) forbedrer nøgleindekser for medfødt/adaptiv immuncellefunktion.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Forenede Stater, 80262
- University of Colorado Health Sciences Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
- Emory University
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Forenede Stater, 02906
- The Miriam Hospital/Brown University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37212-2713
- Vanderbilt University
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Forenede Stater, 53792
- University of Wisconsin Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier: 1) Et underskrevet informeret samtykke er på plads på patientens diagram; 2) Patienten er mindst 18, men ikke mere end 90 år gammel på tidspunktet for operationen; 3) Patienten har et kropsmasseindeks (BMI) < 40 kg/m2 før operationen; 4) Patienten har i øjeblikket behov for SICU-behandling og er inden for 14 dage postoperativ fra en af følgende åbne (ikke-laparoskopiske) kirurgiske procedurer: koronararterie bypassgraft (CABG), hjerteklap, vaskulær (ikke-neurokirurgisk) eller esophageal gastrointestinal resektion af spiserør, mave, tyndtarm, tyktarm og/eller endetarm), eller operation for at identificere kilden til peritonitis, når der er tegn på en tarmperforation (med eller uden tarmresektion); 5) Patienten vil kræve central venøs PN i 7+ efterfølgende dage efter indtræden på klinisk basis≠; 6) Der er central venøs adgang til administration af undersøgelsens PN; og 7) Patientens primærlæge(r) vil tillade undersøgelsesteamet at administrere undersøgelsens PN og enteral ernæring under den aktuelle indlæggelse.
Eksklusionskriterier: 1) Patienten er gravid; 2) Patienten har klinisk sepsis [defineret som ustabilt blodtryk på trods af pressorstøtte OG middelarterielt tryk (MAP) < 60 mm Hg ved mindst 3 på hinanden følgende aflæsninger inden for en 3-timers periode i løbet af de 24 timer før studiestart; 3) a) Patienten har en aktuel malignitet, der kræver operation som den GLND-kvalificerende operation ELLER b) patienten modtager i øjeblikket et aktivt regime med kemoterapi og/eller strålebehandling til behandling af en tidligere diagnosticeret malignitet†; 4) Patienten har en historie med anfald eller allerede eksisterende anfaldslidelse; 5) Patienten har en aktuel encefalopati*; 6) Patienten har en kendt anamnese med cirrhose ELLER et serum totalt bilirubinniveau ≥ 10,0 mg/dL); 7) Patienten har en historie med kronisk nyresvigt, der kræver dialyse, eller har signifikant nyreinsufficiens (defineret som serumkreatinin > 2,5 mg/dL og modtager ikke kontinuerlig nyreudskiftningsterapi (CRRT), eller patienten har behov for akut hæmodialyse postoperativt; 8) Patienten har en samtidig forbrænding eller traumeskade; 9) Patienten har tidligere gennemgået en organtransplantation;10) patienten har en historie med HIV/AIDS; 11) Patienten har modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for 60 dage før studiestart; 12) Patienten har modtaget enteral eller parenteral enteral fodring beriget med arginin og/eller glutamin inden for 30 dage før studiestart; og 13) Patienten er ude af stand til eller ønsker at deltage i undersøgelsesprocedurer såsom langsgående blodudtagninger og udepatientopfølgningsbesøg mv.
*Encefalopati for GLND kan kun diagnosticeres hos ikke-kemisk sederede patienter af primære kritiske læger eller neurologkonsulenter og er defineret som enten en komatøs tilstand ELLER alvorlige abnormiteter diagnosticeret ved elektroencefalogram (EEG), ELLER hvis alle følgende kriterier er opfyldt : a) patienten lægger sig til at sove, men er vækket til verbale og smertefulde stimuli; åbner ikke øjnene spontant (nedsat bevidsthedsniveau); b) patienten udviser alvorlig forvirring eller fuldstændig desorientering, når den er ophidset (desorientering); c) patienten udviser alvorlig sløvhed eller bizar adfærd (adfærdsdysfunktion); og d) patienten udviser manglende evne til at samarbejde, asterixis, ataksi, clonus, dekortation, decerebration, kramper eller rigiditet (alvorlig neuromuskulær dysfunktion).
† Patienter med maligne metastaser og terminalt ubehandlet karcinom vil blive udelukket i henhold til den operationelle definition, som er aftalt af Data Safety and Monitoring Board (DSMB).
≠ Bemærk venligst, at patienten skal være på SICU ved det indledende PN-hængetidspunkt.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Glutamin dipeptid
Glutamin dipeptid suppleret ernæring, der skal gives til deltagerne.
|
Forsøgspersoner randomiseret til AG-PN vil modtage PN indeholdende 0,5 g/kg/dag af L alanyl L GLN (AG) dipeptid (Dipeptiven 20%; Fresenius-Kabi) og 1,0 g/kg/dag af 15% Clinisol (Baxter Inc., Deerfield, IL) AA-opløsning (total = 1,5 g/kg/dag, hvor AG erstatter 1/3 af Clinisol AA).
Mængden af GLN-dipeptid administreret hver dag vil blive bestemt af data om daglig PN-volumenindtagelse.
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: standard
Deltagerne fik standardernæring uden glutamin-dipeptid
|
Forsøgspersoner randomiseret til STD-PN vil modtage 1,5 g/kg/dag af 15 % Clinisol.
Mængden af Clinisol administreret hver dag vil blive bestemt af data om daglig PN-volumenindtagelse.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hospitalsdødelighed
Tidsramme: Aktuel indlæggelse (op til 6 måneder)
|
Antal deltagere, der døde under indlæggelse.
|
Aktuel indlæggelse (op til 6 måneder)
|
|
Procentdel af patienter, der ikke udvikler hospitalsinfektioner
Tidsramme: Aktuel indlæggelse (op til 6 måneder)
|
Forsøgspersoner forbliver infektionsfrie under indlæggelsen.
|
Aktuel indlæggelse (op til 6 måneder)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Gennemsnitligt niveau af glutathion
Tidsramme: Baseline, dag 3, dag 7, dag 14, dag 21, dag 28
|
Glutathion (GSH) niveauer vil blive målt i µM (mikromol) fra baseline til dag 28.
Højere niveauer indikerer en højere GSH-tilstedeværelse.
|
Baseline, dag 3, dag 7, dag 14, dag 21, dag 28
|
|
Gennemsnitligt varmechokproteinniveau, HSP70
Tidsramme: Baseline, dag 3, dag 7, dag 14, dag 21, dag 28
|
Niveauer af varmechokproteinet, HSP70, vil blive målt i ng/ml fra baseline til dag 28.
Højere niveauer indikerer en højere proteintilstedeværelse.
|
Baseline, dag 3, dag 7, dag 14, dag 21, dag 28
|
|
Gennemsnitligt varmechokproteinniveau, HSP27
Tidsramme: Baseline, dag 3, dag 7, dag 14, dag 21, dag 28
|
Niveauer af varmechokproteinet, HSP27, vil blive målt i pg/mL fra baseline til dag 28.
Højere niveauer indikerer en højere proteintilstedeværelse.
|
Baseline, dag 3, dag 7, dag 14, dag 21, dag 28
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- IRB00024944
- U01DK069322 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- DK69322 (Anden identifikator: Other)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .