Wirksamkeit und Mechanismen des GLN-Dipeptids in der SICU (GLND)

Überblick: Ein relativer Mangel an Glutamin (GLN) scheint zur Morbidität und Mortalität bei Patienten auf chirurgischen Intensivstationen (SICU) beizutragen, aber konventionelle Ernährungsunterstützung kann dieses Defizit nicht beheben. Der GLN-Bedarf steigt während einer kritischen Erkrankung, wenn die Nutzung durch das Immunsystem, die Darmschleimhaut und andere Gewebe die endogene Produktion übersteigt. Eine GLN-Erschöpfung unter diesen Bedingungen kann zur Morbidität und Mortalität im Krankenhaus beitragen. Konventionelle parenterale Ernährung (PN) enthält kein GLN und verhindert daher nicht den GLN-Abbau bei katabolen Patienten. Eine Pilotstudie und andere Berichte deuten jedoch stark darauf hin, dass mit GLN ergänztes PN den Stoffwechsel und die klinischen Ergebnisse bei kritisch kranken Patienten verbessert. Die zugrunde liegenden Mechanismen der GLN-Wirkung sind kaum verstanden, können jedoch eine systemische Hochregulierung der zytoprotektiven Moleküle Glutathion (GSH), spezifischer Hitzeschockproteine ​​(HSP) und GLN selbst, eine verbesserte Abwehr der Darmbarriere und eine verbesserte angeborene und/oder adaptive Immunfunktion beinhalten. Die Eigenschaften von L-GLN begrenzen die Bereitstellung in PN, aber das Dipeptid Alanylglutamin (AG) verleiht PN-Lösungen Stabilität und Löslichkeit. Die Pilotstudie zeigte einen deutlichen Rückgang nosokomialer Infektionen, verbesserte Organfunktionsindizes und einen möglichen Rückgang der Krankenhaussterblichkeit bei SICU-Patienten, die AG-supplementierte PN (AG-PN) erhielten, im Vergleich zu GLN-freien Standard-PN (STD-PN). Die Forscher schlagen eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie vor, die auf einer Pilotstudie basiert und die Wirkung von parenteralem GLN auf wichtige klinische Ergebnisse bei Patienten bestimmen soll, die nach Herz-, Gefäß- oder Dickdarmoperationen eine Intensivpflege und PN benötigen. Die Forscher schlagen außerdem vor, die benötigten hypothesengenerierenden, beschreibenden Daten von den Probanden der Ziel-1-Studie zu erhalten, um nachfolgende, wirklich mechanistische Studien zur GLN-Wirkung in Tier- und Menschenmodellen chirurgischer kritischer Erkrankungen zu informieren. Die Studienteilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsabsicht zugeteilt und erhalten AG-PN oder isonitrogene, isokalorische STD-PN, bis eine enterale Ernährung etabliert ist.

Hypothesen:

1. SICU-Patienten, die mit GLN-Dipeptid (AG-PN) ergänzte PN erhalten, werden im Vergleich zu Patienten, die STD-PN erhalten, bessere klinische Ergebnisse zeigen.
2. Die Verabreichung von AG-PN an die Probanden der Ziel-1-Studie: a) erhöht die seriellen Blutspiegel spezifischer zytoprotektiver Moleküle und verbessert den systemischen Redoxstatus; b) ist mit einer verminderten Serumpositivität für die Bakterienprodukte Flagellin und Lipopolysaccharid (LPS) und der adaptiven Immunantwort auf diese Mediatoren verbunden; und c) verbessert wichtige Indikatoren der angeborenen/adaptiven Immunität.

Spezifische Ziele:

Ziel 1: Durchführung einer randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (RCT), um festzustellen, ob AG-PN die Krankenhaussterblichkeit, nosokomiale Infektionen und andere Indikatoren der Krankenhausmorbidität im Vergleich zu STD-PN bei SICU-Patienten senkt. In der Studie wird getestet, ob AG-PN: die Krankenhaussterblichkeit und die Inzidenz nosokomialer Infektionen (primäre Endpunkte) bei Patienten auf der Intensivstation nach Herz-, Gefäß- oder Dickdarmoperationen senkt. Wir werden außerdem ermitteln, ob AG-PN die Gesamtzahl der Krankenhausinfektionen, Blutkreislaufinfektionen (BSI), Infektionen aufgrund von Staphylococcus aureus oder Pilzarten, die Anzahl der Tage, an denen Patienten eine mechanische Beatmung benötigen, die Intensivstation und die Gesamtaufenthaltsdauer im Krankenhaus sowie die 6 Monate verringert Sterblichkeitsrate (sekundäre Endpunkte).

Ziel 2: Bei den Probanden der Ziel-1-Studie soll festgestellt werden, ob AG-PN: a) die systemischen Blutkonzentrationen der zytoprotektiven Moleküle GSH, HSP-70, HSP-27 und GLN erhöht und den systemischen GSH- und Cystein-Redoxstatus verbessert; b) ist mit einer verminderten Serumpositivität für die Bakterienprodukte Flagellin und LPS sowie Titern von Anti-Flagellin- und Anti-LPS-Immunglobulin M (IgM), Immunglobulin A (IgA) und Immunglobulin G (IgG) verbunden; und c) verbessert wichtige Indikatoren der angeborenen/adaptiven Immunzellfunktion.