Studie monoterapie Divalproex s prodlouženým uvolňováním u ambulantní poruchy bipolárního spektra se středně těžkou až těžkou hypománií nebo mírnou mánií

Specifickým cílem této studie je zhodnotit účinnost, snášenlivost a bezpečnost monoterapie divalproexem s prodlouženým uvolňováním (DPX-ER) při léčbě ambulantní poruchy bipolárního spektra se středně těžkou až těžkou hypománií nebo mírnou mánií v randomizované, dvojitě- slepá, placebem kontrolovaná, paralelní skupina, 8týdenní studie u 60 ambulantních pacientů s bipolární poruchou typu I, II nebo NOS podle kritérií DSM-IV-TR. Pacienti mohou mít souběžné depresivní a úzkostné symptomy a syndromy, ale ne psychotické rysy nebo závislost na látkách. Primárním výsledným měřítkem bude změna hypomanických/manických příznaků od výchozího k cílovému bodu. Sekundární výsledná opatření budou zahrnovat změnu v symptomech deprese a úzkosti, změnu v globální závažnosti onemocnění, současné užívání doplňkových záchranných anxiolytických a hypnotických léků, dodržování studijní medikace a stupeň a závažnost pociťovaných nežádoucích účinků.

a) Metody a postupy Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 8týdenní studie s paralelními skupinami u 60 ambulantních pacientů s bipolární poruchou typu I, II nebo NOS podle kritérií DSM-IV (13), jejichž celková bipolární porucha nemoc je mírná až středně těžká, definovaná jako skóre > 2, ale < 5 na CGI modifikovaném pro bipolární nemoc [CGI-BP] (14), a kteří mají také středně těžkou až těžkou hypománii nebo mírnou mánii definovanou jako YMRS > 10 a < 21 při vstupu do studie. Subjekty mohou mít souběžné depresivní nebo úzkostné symptomy nebo syndromy, ale nemusí mít psychotické rysy. Primárním výsledným měřítkem bude změna manických symptomů měřená změnou v Young Mania Rating Scale (YMRS)(17). Sekundární výsledná měřítka budou zahrnovat Inventory for Depressive Symptoms (IDS)(18), Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A)(20), Clinical Global Improvement Scale modifikovaná pro bipolární poruchu (CGI-BP), (16 ) Global Assessment of Functioning Scale (GAF) a Sheehan Disability Scale (DSD)(18).

Dávkování léků:

Divalproex ER bude podáván v počáteční dávce 15 mg/kg/den a bude titrován směrem nahoru na dávku, kterou zkoušející považuje za optimální na základě klinické odezvy subjektu a nežádoucích účinků, ale nepřekročí 30 mg/kg/den. Podle potřeby (prn) bude povoleno použití lorazepamu (0,5-2,0 mg/den) pro zvládání afektivních symptomů během prvních dvou týdnů studie; prn lorazpam (0,5-1,0 mg/den) bude povolen po dobu následujících 2 týdnů; následně (po poslední 4 týdny studie) nebude povolen žádný lorazepam. Zaleplon (10-20 mg/den) bude během studie povolen k léčbě nespavosti.

Prověřovací návštěvy:

Období prověřování bude trvat minimálně 3 až maximálně 30 dní. Při první screeningové návštěvě (návštěva 0) bude získán informovaný souhlas. Bude proveden strukturovaný klinický rozhovor pro DSM-IV (SCID), aby se zjistilo, zda pacient splňuje kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I, II nebo NOS. K určení přítomnosti a závažnosti bipolárních afektivních symptomů budou provedeny YMRS(17), IDS (18) a CGI-BP (16). Pokud subjekty v současné době užívají psychotropní léky, budou tyto léky omezeny. Subjekty budou muset být bez psychotropních léků alespoň 1 týden před randomizací, 2 týdny, pokud jste užívali fluoxetin, a 4 týdny, pokud jste dostávali depotní antipsychotické léky. Subjektům budou poskytnuty náladové diagramy, které jim pomohou sledovat jejich symptomy. Subjekty se budou setkávat se studijním personálem týdně během období poté, co ukončili předchozí psychiatrickou medikaci a předtím, než začnou studovat medikaci. Bude zkontrolována anamnéza, provede se fyzikální vyšetření, provede se elektrokardiogram (EKG) a laboratorní studie (kompletní metabolický profil, jaterní funkční testy (LFT), CBC s diff + krevní destičky a analýza moči). Na základě těchto hodnocení bude určeno, zda subjekty splňují vstupní kritéria; subjekty splňující tato kritéria budou ve screeningovém procesu pokračovat.

Základní návštěva (poslední screeningová návštěva):

Na začátku (návštěva 1) mohou do studie vstoupit a být randomizováni subjekty, jejichž screeningová hodnocení nadále splňují všechna kritéria pro zařazení/vyloučení. Budou získána základní hodnocení, včetně YMRS, IDS, HAM-A a klinického globálního dojmu (CGI-BP). Subjekt musí být vyhodnocen jako trpící mírnou až závažnou hypománií nebo mírnou mánií alespoň 2krát s odstupem alespoň 3 dnů, aby mohl být zařazen do randomizované fáze. Aby mohl být pacient zařazen do randomizované fáze, musí být také bipolární porucha subjektu vyhodnocena jako mírná až středně závažná alespoň ve 2 případech s odstupem alespoň 3 dnů, definovaná jako CGI-BP > 2 a < 5. Subjekty budou také hodnoceny pomocí Inventory for Depressive Symptoms (IDS), Hamiltonovy škály pro úzkost (HAM-A), Global Assessment of Functioning Scale – klinicky hodnocené (GAF-C) a Sheehan Disability Scale (SDS). Měří se krevní tlak, puls, výška a váha. Studovaný lék bude vydávat zkoušející ve formě 500mg tobolek. Počáteční dávka divalproexu ER bude 15 mg/kg/den.

Období léčby:

Studijní návštěvy budou probíhat každý týden po dobu prvních čtyř týdnů léčby a poté každé 2 týdny až do 8. týdne léčby. Očekává se, že během prvního měsíce léčby bude divalproex ER upraven na optimální dávku. Při každé návštěvě budou provedeny následující postupy.

1. Sbírejte nepoužitý divalproex ER a proveďte odpovědnost za studovaný lék. Nepoužitá studovaná medikace subjektu může být znovu vydána zpět subjektu.
2. Proveďte hodnocení YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C a SDS.
3. Vyhodnoťte a zaznamenejte nežádoucí příhody.
4. Zjistěte krevní tlak, puls a váhu.
5. Zaznamenejte souběžné užívání léků (z diagramu nálady)
6. Upravte dávku divalproexu ER (je-li to nutné) a vydejte studovaný lék.
7. Při studijních návštěvách 1, 2 a 4 budou získány laboratoře (kompletní metabolický profil, LFT, CBC s diferenciálními destičkami, analýza moči a hladina valproátu v séru).

Závěrečné hodnocení (8. týden):

Následující hodnocení budou provedena po dokončení nebo předčasném ukončení 8týdenní léčebné fáze. Všechna psychiatrická hodnocení a všechny další závěrečné studijní postupy (včetně opakovaného fyzikálního vyšetření, EKG a laboratorních studií) budou dokončeny před přerušením léčby divalproexem ER.

1. Sbírejte nepoužitý divalproex ER a proveďte odpovědnost za studovaný lék.
2. Vyhodnoťte a zaznamenejte nežádoucí příhody.
3. Zjistěte krevní tlak, puls, hmotnost a určete BMI.
4. Proveďte hodnocení YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C a SDS.
5. Proveďte fyzikální vyšetření.
6. Získejte laboratoře (kompletní metabolický profil, LFT, CBC s/diff + krevní destičky, analýza moči a hladina valproátu v séru).
7. Opakujte EKG.
8. Zaznamenejte souběžné užívání léků (z diagramu nálady)
9. Upravte dávku divalproexu ER (je-li to nutné) a předepište lék (pokud subjekt reagoval a rozhodl se pokračovat v léčbě divalproexem ER), nebo vydejte dávku divalproexu ER k přerušení (pokud subjekt nereagoval nebo pokud se subjekt rozhodl z jakéhokoli důvodu vysadit divalproex ER) .