Studio della monoterapia a rilascio prolungato di valproato nel disturbo dello spettro bipolare ambulatoriale con ipomania da moderata a grave o mania lieve

Lo scopo specifico di questo studio è valutare l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza della monoterapia a rilascio prolungato di valproato (DPX-ER) nel trattamento del disturbo dello spettro bipolare ambulatoriale con ipomania da moderata a grave o mania lieve in uno studio randomizzato, doppio- studio in cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 8 settimane su 60 pazienti ambulatoriali con disturbo bipolare, tipo I, II o NOS secondo i criteri del DSM-IV-TR. I pazienti possono avere sintomi e sindromi depressivi e ansiosi concomitanti, ma non caratteristiche psicotiche o dipendenza da sostanze. La misura dell'esito primario sarà il cambiamento dei sintomi ipomaniacali/maniacali dal basale all'endpoint. Le misure di esito secondarie includeranno il cambiamento dei sintomi depressivi e ansiosi, il cambiamento nella gravità globale della malattia, l'uso concomitante di farmaci ansiolitici e ipnotici di salvataggio aggiuntivi, l'aderenza al farmaco in studio e il grado e la gravità degli effetti collaterali riscontrati.

a) Metodi e procedure Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 8 settimane su 60 pazienti ambulatoriali con disturbo bipolare di tipo I, II o NOS secondo i criteri del DSM-IV (13), il cui disturbo bipolare complessivo la malattia è da lieve a moderatamente grave definita come un punteggio > 2 ma < 5 sul CGI modificato per malattia bipolare [CGI-BP] (14), e che hanno anche ipomania da moderata a grave o mania lieve, definita come YMRS > 10 e < 21 all'ingresso nello studio. I soggetti possono avere concomitanti sintomi o sindromi depressivi o ansiosi, ma possono non avere caratteristiche psicotiche. La misura dell'esito primario sarà il cambiamento dei sintomi maniacali misurati dal cambiamento nella Young Mania Rating Scale (YMRS)(17). Le misure di outcome secondari includeranno l'Inventario per i sintomi depressivi (IDS)(18), la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A)(20), la Clinical Global Improvement Scale Modified for Bipolar Disorder (CGI-BP), la (16 ) Global Assessment of Functioning Scale (GAF) e Sheehan Disability Scale (DSD)(18).

Dosaggio del farmaco:

Divalproex ER verrà somministrato a una dose iniziale di 15 mg/kg/giorno e sarà titolato verso l'alto fino a una dose considerata ottimale dallo sperimentatore in base alla risposta clinica del soggetto e agli eventi avversi, ma non superare i 30 mg/kg/giorno. Se necessario (prn) sarà consentito l'uso di lorazepam (0,5-2,0 mg/die) per la gestione dei sintomi affettivi per le prime due settimane dello studio; prn lorazpam (0,5-1,0 mg/die) sarà consentito per le prossime 2 settimane; successivamente (per le ultime 4 settimane dello studio), non sarà consentito il lorazepam. Zaleplon (10-20 mg/giorno) sarà consentito per la gestione dell'insonnia durante lo studio.

Visite di screening:

Il Periodo di Screening durerà da un minimo di 3 ad un massimo di 30 giorni. Alla prima visita di screening (Visita 0), sarà ottenuto il consenso informato. Verrà eseguita l'intervista clinica strutturata per il DSM-IV (SCID) per stabilire se il paziente soddisfa i criteri del DSM-IV per il disturbo bipolare I, II o NOS. Verranno eseguiti YMRS (17), IDS (18) e CGI-BP (16) per stabilire la presenza e la gravità dei sintomi affettivi bipolari. Se i soggetti sono attualmente in terapia con farmaci psicotropi, questi verranno ridotti gradualmente. I soggetti dovranno sospendere qualsiasi farmaco psicotropo per almeno 1 settimana prima della randomizzazione, 2 settimane se hai assunto fluoxetina e 4 settimane se hai ricevuto farmaci antipsicotici deposito. I grafici dell'umore verranno somministrati ai soggetti per aiutarli a seguire i loro sintomi. I soggetti si incontreranno settimanalmente con il personale dello studio durante il periodo successivo all'interruzione dei precedenti farmaci psichiatrici e prima dell'inizio del trattamento in studio. Verrà esaminata la storia medica, verrà eseguito un esame fisico, elettrocardiogramma (ECG) e studi di laboratorio (profilo metabolico completo, test di funzionalità epatica (LFT), CBC con diff + piastrine e analisi delle urine). Sulla base di queste valutazioni, si determinerà se i soggetti soddisfano i criteri di ammissione; i soggetti che soddisfano questi criteri continueranno nel processo di screening.

Visita di riferimento (ultima visita di screening):

Al basale (Visita 1), i soggetti le cui valutazioni di screening continuano a soddisfare tutti i criteri di inclusione/esclusione possono entrare nello studio ed essere randomizzati. Verranno ottenute le valutazioni di base, inclusi YMRS, IDS, HAM-A e Clinical Global Impression (CGI-BP). Il soggetto deve essere valutato come affetto da ipomania da moderata a grave o mania lieve in almeno 2 occasioni ad almeno 3 giorni di distanza per essere inserito nella fase randomizzata. Inoltre, il disturbo bipolare del soggetto deve essere valutato come da lieve a moderatamente grave in almeno 2 occasioni ad almeno 3 giorni di distanza, definito come CGI-BP > 2 e < 5, affinché il paziente possa essere inserito nella fase randomizzata. I soggetti saranno inoltre valutati con l'Inventario per i sintomi depressivi (IDS), Hamilton Scale for Anxiety (HAM-A), Global Assessment of Functioning Scale - clinico valutato (GAF-C) e Sheehan Disability Scale (SDS). Saranno misurati la pressione sanguigna, il polso, l'altezza e il peso. Il farmaco in studio sarà dispensato dal Medico Investigatore sotto forma di capsule da 500 mg. L'intervallo di dose iniziale di divalproex ER sarà di 15 mg/kg/giorno.

Periodo di trattamento:

Le visite dello studio avverranno ogni settimana per le prime quattro settimane di trattamento e poi ogni 2 settimane fino all'ottava settimana di trattamento. Si prevede che divalproex ER venga adattato a una dose ottimale durante il primo mese di trattamento. Le seguenti procedure saranno completate ad ogni visita.

1. Raccogliere divalproex inutilizzato ER ed eseguire la responsabilità del farmaco in studio. Il farmaco in studio non utilizzato di un soggetto può essere nuovamente dispensato al soggetto.
2. Eseguire le classificazioni YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C e SDS.
3. Valutare e registrare gli eventi avversi.
4. Ottenere la pressione sanguigna, il polso e il peso.
5. Registrare l'uso concomitante di farmaci (dalla tabella dell'umore)
6. Aggiustare la dose di valproato ER (se necessario) e dispensare il farmaco oggetto dello studio.
7. Alle visite di studio 1, 2 e 4, verranno ottenuti i laboratori (profilo metabolico completo, LFT, emocromo con piastrine differenziali, analisi delle urine e livello sierico di valproato).

Valutazione finale (settimana 8):

Le seguenti valutazioni saranno condotte al completamento o all'interruzione anticipata della fase di trattamento di 8 settimane. Tutte le valutazioni psichiatriche e tutte le altre procedure finali dello studio (incluso un esame fisico ripetuto, ECG e studi di laboratorio) saranno completate prima dell'interruzione del divalproex ER.

1. Raccogliere divalproex inutilizzato ER ed eseguire la responsabilità del farmaco in studio.
2. Valutare e registrare gli eventi avversi.
3. Ottenere la pressione sanguigna, il polso, il peso e determinare il BMI.
4. Eseguire le classificazioni YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C e SDS.
5. Eseguire l'esame fisico.
6. Ottenere laboratori (profilo metabolico completo, LFT, CBC con/diff + piastrine, analisi delle urine e livello sierico di valproato).
7. Ripeti l'elettrocardiogramma.
8. Registrare l'uso concomitante di farmaci (dalla tabella dell'umore)
9. Aggiustare la dose di divalproex ER (se necessario) e prescrivere il farmaco (se il soggetto ha risposto e sceglie di continuare su divalproex ER), o dispensare una riduzione graduale di divalproex ER per l'interruzione (se il soggetto non ha risposto o se il soggetto sceglie di interrompere divalproex ER per qualsiasi motivo) .