Badanie monoterapii Divalproex o przedłużonym uwalnianiu w ambulatoryjnym zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym z umiarkowaną do ciężkiej hipomanią lub łagodną manią

Konkretnym celem tego badania jest ocena skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa monoterapii diwalproeksem o przedłużonym uwalnianiu (DPX-ER) w leczeniu ambulatoryjnego zaburzenia afektywnego dwubiegunowego z umiarkowaną do ciężkiej hipomanią lub łagodną manią w randomizowanym, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo, 8-tygodniowa próba w grupach równoległych z udziałem 60 pacjentów ambulatoryjnych z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, II lub NOS według kryteriów DSM-IV-TR. Pacjenci mogą mieć współistniejące objawy i zespoły depresyjne i lękowe, ale nie cechy psychotyczne lub uzależnienie od substancji. Podstawową miarą wyniku będzie zmiana objawów hipomanii/manii od wartości początkowej do punktu końcowego. Wtórne pomiary wyników będą obejmować zmianę objawów depresyjnych i lękowych, zmianę ogólnego nasilenia choroby, jednoczesne stosowanie wspomagających ratunkowych leków przeciwlękowych i nasennych, przestrzeganie zaleceń dotyczących leku badanego oraz stopień i nasilenie doświadczanych działań niepożądanych.

a) Metody i procedury Jest to 8-tygodniowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych, z udziałem 60 pacjentów ambulatoryjnych z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, II lub BNO według kryteriów DSM-IV (13), których ogólna choroba jest łagodna do średnio ciężkiej, zdefiniowana jako wynik > 2, ale < 5 w skali CGI zmodyfikowanej dla choroby afektywnej dwubiegunowej [CGI-BP] (14), a także u których występuje hipomania lub łagodna mania o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowane jako YMRS > 10 i < 21 w chwili rozpoczęcia badania. Pacjenci mogą mieć współistniejące objawy lub zespoły depresyjne lub lękowe, ale mogą nie mieć cech psychotycznych. Podstawową miarą wyniku będzie zmiana objawów maniakalnych mierzona zmianą w Young Mania Rating Scale (YMRS)(17). Drugorzędowe mierniki wyniku będą obejmowały Inwentarz objawów depresyjnych (IDS)(18), skalę oceny lęku Hamiltona (HAM-A)(20), globalną skalę poprawy klinicznej zmodyfikowaną dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (CGI-BP), (16 ) Globalna Skala Oceny Funkcjonowania (GAF) oraz Skala Niepełnosprawności Sheehana (DSD)(18).

Dawkowanie leków:

Diwalproex ER będzie podawany w początkowej dawce 15 mg/kg mc./dobę i będzie zwiększany do dawki uznanej przez badacza za optymalną na podstawie odpowiedzi klinicznej pacjenta i zdarzeń niepożądanych, ale nie przekraczającej 30 mg/kg mc./dobę. W razie potrzeby (prn) dozwolone będzie stosowanie lorazepamu (0,5-2,0 mg/dzień) w leczeniu objawów afektywnych przez pierwsze dwa tygodnie badania; prn lorazpam (0,5-1,0 mg/dzień) będzie dozwolony przez następne 2 tygodnie; następnie (przez ostatnie 4 tygodnie badania) lorazepam nie będzie dozwolony. Zaleplon (10-20 mg/dobę) będzie dozwolony w leczeniu bezsenności przez cały czas trwania badania.

Wizyty przesiewowe:

Okres weryfikacji będzie trwał od minimum 3 do maksymalnie 30 dni. Podczas pierwszej wizyty przesiewowej (Wizyta 0) uzyskana zostanie świadoma zgoda. Ustrukturyzowany wywiad kliniczny dla DSM-IV (SCID) zostanie przeprowadzony w celu ustalenia, czy pacjent spełnia kryteria DSM-IV dla choroby afektywnej dwubiegunowej I, II lub BNO. YMRS(17), IDS(18) i CGI-BP(16) zostaną wykonane w celu ustalenia obecności i nasilenia objawów afektywnych dwubiegunowych. Jeśli badani są obecnie na lekach psychotropowych, zostaną one zmniejszone. Pacjenci będą musieli odstawić leki psychotropowe na co najmniej 1 tydzień przed randomizacją, 2 tygodnie, jeśli przyjmowali fluoksetynę i 4 tygodnie, jeśli otrzymywali leki przeciwpsychotyczne depot. Wykresy nastroju zostaną podane pacjentom, aby pomóc im w śledzeniu ich objawów. Badani będą spotykać się z personelem badania co tydzień w okresie po zaprzestaniu przyjmowania poprzednich leków psychiatrycznych i przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Zostanie przeanalizowana historia medyczna, przeprowadzone badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG) i badania laboratoryjne (pełny profil metaboliczny, testy czynności wątroby (LFT), CBC z diff + płytki krwi i analiza moczu). Na podstawie tych ocen zostanie ustalone, czy badani spełniają kryteria wstępne; osoby spełniające te kryteria będą kontynuowane w procesie przesiewowym.

Wizyta wyjściowa (ostatnia wizyta przesiewowa):

Na początku badania (wizyta 1) pacjenci, których oceny przesiewowe nadal spełniają wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, mogą zostać włączeni do badania i poddani randomizacji. Otrzymane zostaną podstawowe oceny, w tym YMRS, IDS, HAM-A i Clinical Global Impression (CGI-BP). Pacjent musi zostać oceniony jako mający umiarkowaną do ciężkiej hipomanię lub łagodną manię co najmniej 2 razy w odstępie co najmniej 3 dni, aby mógł zostać wprowadzony do fazy randomizacji. Ponadto zaburzenie afektywne dwubiegunowe pacjenta musi zostać ocenione jako łagodne do średnio ciężkiego co najmniej 2 razy w odstępie co najmniej 3 dni, zdefiniowane jako CGI-BP > 2 i < 5, aby pacjent mógł zostać włączony do fazy randomizacji. Pacjenci zostaną również poddani ocenie za pomocą Inwentarza Objawów Depresyjnych (IDS), Skali Lęku Hamiltona (HAM-A), Globalnej Skali Oceny Funkcjonowania – ocenianej przez klinicystów (GAF-C) oraz Skali Niepełnosprawności Sheehana (SDS). Zostanie zmierzone ciśnienie krwi, puls, wzrost i waga. Badany lek będzie wydawany przez lekarza prowadzącego badanie w postaci kapsułek 500 mg. Dawka początkowa diwalproeksu ER będzie wynosić 15 mg/kg mc./dobę.

Okres leczenia:

Wizyty studyjne będą odbywać się co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie leczenia, a następnie co 2 tygodnie do 8 tygodnia leczenia. Oczekuje się, że diwalproeks ER zostanie dostosowany do dawki optymalnej w pierwszym miesiącu leczenia. Podczas każdej wizyty zostaną wykonane następujące procedury.

1. Zbierz niewykorzystany diwalproeks ER i przeprowadź odpowiedzialność za badany lek. Niewykorzystany badany lek uczestnika można ponownie wydać pacjentowi.
2. Wykonaj oceny YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C i SDS.
3. Oceń i zapisz zdarzenia niepożądane.
4. Zmierz ciśnienie krwi, puls i wagę.
5. Zapisz jednoczesne stosowanie leków (z wykresu nastroju)
6. Dostosuj dawkę diwalproeksu ER (jeśli to konieczne) i wydaj badany lek.
7. Podczas wizyt studyjnych 1, 2 i 4 zostaną uzyskane laboratoria (pełny profil metaboliczny, LFT, CBC z różnicowaniem płytek krwi, badanie moczu i poziom walproinianu w surowicy).

Ocena końcowa (tydzień 8):

Następujące oceny zostaną przeprowadzone po zakończeniu lub wcześniejszym wycofaniu się z 8-tygodniowej fazy leczenia. Wszystkie oceny psychiatryczne i wszystkie inne procedury badań końcowych (w tym powtórne badanie fizykalne, EKG i badania laboratoryjne) zostaną zakończone przed przerwaniem podawania diwalproeksu ER.

1. Zbierz niewykorzystany diwalproeks ER i przeprowadź odpowiedzialność za badany lek.
2. Oceń i zapisz zdarzenia niepożądane.
3. Zmierz ciśnienie krwi, puls, wagę i określ BMI.
4. Wykonuj oceny YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C i SDS.
5. Wykonaj badanie fizykalne.
6. Zdobądź laboratoria (pełny profil metaboliczny, LFT, CBC z/diff + płytki krwi, analiza moczu i poziom walproinianu w surowicy).
7. Powtórz EKG.
8. Zapisz jednoczesne stosowanie leków (z wykresu nastroju)
9. Dostosuj dawkę diwalproeksu ER (jeśli to konieczne) i przepisz lek (jeśli pacjent zareagował i zdecyduje się kontynuować diwalproeks ER) lub zmniejsz dawkę diwalproeksu ER w celu odstawienia (jeśli pacjent nie odpowiedział lub jeśli pacjent zdecyduje się przerwać diwalproeks ER z jakiegokolwiek powodu) .