Étude de Divalproex en monothérapie à libération prolongée dans le trouble du spectre bipolaire ambulatoire avec hypomanie modérée à sévère ou manie légère

L'objectif spécifique de cette étude est d'évaluer l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité de la monothérapie à libération prolongée de divalproex (DPX-ER) dans le traitement du trouble du spectre bipolaire ambulatoire avec hypomanie modérée à sévère ou manie légère dans un groupe randomisé, double- aveugle, contrôlé par placebo, groupe parallèle, essai de 8 semaines chez 60 patients ambulatoires atteints de trouble bipolaire, types I, II ou NOS selon les critères du DSM-IV-TR. Les patients peuvent avoir des symptômes et des syndromes dépressifs et anxieux concomitants, mais pas de caractéristiques psychotiques ni de dépendance à une substance. Le critère de jugement principal sera le changement des symptômes hypomaniaques/maniaques de la ligne de base au point final. Les critères de jugement secondaires incluront la modification des symptômes dépressifs et anxieux, la modification de la gravité globale de la maladie, l'utilisation concomitante de médicaments anxiolytiques et hypnotiques de secours complémentaires, l'observance du médicament à l'étude et le degré et la gravité des effets secondaires ressentis.

a) Méthodes et procédures Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, d'une durée de 8 semaines chez 60 patients ambulatoires atteints de troubles bipolaires de types I, II ou NOS selon les critères du DSM-IV (13), dont le trouble bipolaire global la maladie est légère à modérément sévère définie comme un score > 2 mais < 5 sur le CGI modifié pour la maladie bipolaire [CGI-BP] (14), et qui ont également une hypomanie modérée à sévère ou une manie légère, définie comme un YMRS > 10 et < 21 à l'entrée dans l'étude. Les sujets peuvent avoir des symptômes ou des syndromes dépressifs ou anxieux concomitants, mais ils peuvent ne pas avoir de caractéristiques psychotiques. Le critère de jugement principal sera le changement des symptômes maniaques mesuré par le changement de l'échelle d'évaluation de la manie de Young (YMRS) (17). Les critères de jugement secondaires comprendront l'inventaire des symptômes dépressifs (IDS)(18), l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HAM-A)(20), l'échelle d'amélioration clinique globale modifiée pour le trouble bipolaire (CGI-BP), le (16 ) Global Assessment of Functioning Scale (GAF) et Sheehan Disability Scale (DSD)(18).

Dosage des médicaments :

Divalproex ER sera administré à une dose initiale de 15 mg/kg/jour et sera titré à la hausse jusqu'à une dose considérée comme optimale par l'investigateur en fonction de la réponse clinique du sujet et des événements indésirables, mais sans dépasser 30 mg/kg/jour. Au besoin (prn), l'utilisation de lorazépam (0,5-2,0 mg/jour) sera autorisée pour la gestion des symptômes affectifs pendant les deux premières semaines de l'étude ; le lorazpam prn (0,5-1,0 mg/jour) sera autorisé pendant les 2 prochaines semaines ; par la suite (pour les 4 dernières semaines de l'étude), aucun lorazépam ne sera autorisé. Le zaleplon (10-20 mg/jour) sera autorisé pour la prise en charge de l'insomnie tout au long de l'étude.

Visite(s) de dépistage :

La période de sélection durera un minimum de 3 à un maximum de 30 jours. Lors de la première visite de dépistage (visite 0), un consentement éclairé sera obtenu. L'entretien clinique structuré pour le DSM-IV (SCID) sera effectué pour déterminer si le patient répond aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I, II ou NOS. Le YMRS (17), l'IDS (18) et le CGI-BP (16) seront effectués pour établir la présence et la gravité des symptômes affectifs bipolaires. Si les sujets prennent actuellement des médicaments psychotropes, ceux-ci seront réduits. Les sujets devront être sans médicaments psychotropes pendant au moins 1 semaine avant la randomisation, 2 semaines si vous avez pris de la fluoxétine et 4 semaines si vous avez reçu des médicaments antipsychotiques à effet retard. Des tableaux d'humeur seront administrés aux sujets pour les aider à suivre leurs symptômes. Les sujets rencontreront le personnel de l'étude chaque semaine pendant la période suivant l'arrêt de leurs précédents médicaments psychiatriques et avant de commencer les médicaments à l'étude. Les antécédents médicaux seront examinés, un examen physique effectué, un électrocardiogramme (ECG) et des études de laboratoire (profil métabolique complet, tests de la fonction hépatique (LFT), CBC avec diff + plaquettes et analyse d'urine) seront obtenus. Sur la base de ces évaluations, il sera déterminé si les sujets répondent aux critères d'entrée ; les sujets répondant à ces critères poursuivront le processus de sélection.

Visite de référence (dernière visite de sélection) :

Au départ (visite 1), les sujets dont les évaluations de dépistage continuent de répondre à tous les critères d'inclusion/exclusion peuvent entrer dans l'étude et être randomisés. Des évaluations de base seront obtenues, y compris l'YMRS, l'IDS, le HAM-A et l'impression globale clinique (CGI-BP). Le sujet doit être évalué comme ayant une hypomanie modérée à sévère ou une manie légère à au moins 2 reprises à au moins 3 jours d'intervalle pour entrer dans la phase randomisée. De plus, le trouble bipolaire du sujet doit être évalué comme étant léger à modérément sévère à au moins 2 reprises à au moins 3 jours d'intervalle, défini comme un CGI-BP > 2 et < 5, pour que le patient soit inclus dans la phase randomisée. Les sujets seront également évalués avec l'inventaire des symptômes dépressifs (IDS), l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A), l'échelle d'évaluation globale du fonctionnement - évaluée par le clinicien (GAF-C) et l'échelle d'incapacité de Sheehan (SDS). La tension artérielle, le pouls, la taille et le poids seront mesurés. Les médicaments à l'étude seront délivrés par le médecin chercheur sous forme de gélules de 500 mg. La dose initiale de divalproex ER sera de 15 mg/kg/jour.

Période de traitement :

Les visites d'étude auront lieu chaque semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la 8ème semaine de traitement. Il est prévu que divalproex ER sera ajusté à une dose optimale au cours du premier mois de traitement. Les procédures suivantes seront complétées à chaque visite.

1. Recueillir le divalproex ER inutilisé et effectuer la comptabilité des médicaments à l'étude. Le médicament d'étude non utilisé d'un sujet peut être redistribué au sujet.
2. Effectuez les évaluations YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C et SDS.
3. Évaluer et enregistrer les événements indésirables.
4. Prenez votre tension artérielle, votre pouls et votre poids.
5. Enregistrer l'utilisation concomitante de médicaments (à partir du tableau de l'humeur)
6. Ajustez la dose de divalproex ER (si nécessaire) et distribuez le médicament à l'étude.
7. Lors des visites d'étude 1, 2 et 4, les laboratoires seront obtenus (profil métabolique complet, LFT, CBC avec plaquettes différentielles, analyse d'urine et taux sérique de valproate).

Évaluation finale (semaine 8) :

Les évaluations suivantes seront effectuées à la fin ou à l'arrêt précoce de la phase de traitement de 8 semaines. Toutes les évaluations psychiatriques et toutes les autres procédures d'étude finales (y compris un examen physique répété, un électrocardiogramme et des études de laboratoire) seront terminées avant l'arrêt du divalproex ER.

1. Recueillir le divalproex ER inutilisé et effectuer la comptabilité des médicaments à l'étude.
2. Évaluer et enregistrer les événements indésirables.
3. Obtenez la tension artérielle, le pouls, le poids et déterminez l'IMC.
4. Effectuer les évaluations YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C et SDS.
5. Effectuer un examen physique.
6. Obtenir des laboratoires (profil métabolique complet, LFT, CBC avec/diff + plaquettes, analyse d'urine et taux de valproate sérique).
7. Répétez ECG.
8. Enregistrer l'utilisation concomitante de médicaments (à partir du tableau de l'humeur)
9. Ajuster la dose de divalproex ER (si nécessaire) et prescrire un médicament (si le sujet a répondu et choisit de continuer le divalproex ER), ou distribuer le divalproex ER progressivement pour l'arrêt (si le sujet n'a pas répondu ou si le sujet choisit d'arrêter le divalproex ER pour une raison quelconque) .