N2004-04: Fenretinid LXS v léčbě pacientů s recidivujícím, refrakterním nebo perzistujícím neuroblastomem

CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:

• Diagnostika neuroblastomu buď histologií a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči

• Vysoce rizikové onemocnění, o čemž svědčí ≥ 1 z následujících:

  • Recidivující/progresivní onemocnění kdykoliv

  • Refrakterní onemocnění (tj. méně než částečná odpověď na léčbu v první linii)

    • Není nutná biopsie

  • Přetrvávající onemocnění po alespoň částečné odpovědi na léčbu v první linii (tj. pacient měl alespoň částečnou odpověď na léčbu v první linii, ale stále má reziduální onemocnění podle MIBG skenu, CT/MRI nebo kostní dřeně)

    • Vyžaduje se biopsie alespoň jednoho reziduálního místa prokazující životaschopný neuroblastom

• Pacienti musí mít ≥ 1 z následujících lokalizací onemocnění:

  • Měřitelný nádor, definovaný jako ≥ 2 cm v alespoň 1 rozměru pomocí MRI, CT skenu nebo rentgenu NEBO ≥ 1 cm v alespoň 1 rozměru pomocí spirálního CT skenu

    • U perzistujícího onemocnění musí být provedena biopsie kosti a/nebo místa měkké tkáně pozorované na CT/MRI, aby se prokázal životaschopný neuroblastom

      • Pokud byla léze ozařována, musí být biopsie provedena ≥ 2 týdny po dokončení ozařování

  • MIBG sken s pozitivním vychytáváním na ≥ 1 místě

    • U perzistujícího onemocnění musí být provedena biopsie MIBG-pozitivního místa k prokázání životaschopného neuroblastomu

      • Pokud byla léze ozařována, musí být biopsie provedena nejméně 2 týdny po dokončení ozařování
  • Nádorové buňky na rutinní morfologii (ne pouze pomocí neuron-specifického barvení enolázou) bilaterálního aspirátu kostní dřeně a/nebo biopsie na jednom vzorku kostní dřeně

• Pacienti zařazení do skupiny I mohli mít předchozí relaps nebo progresi, i když v době vstupu do studie neměli žádná měřitelná nebo hodnotitelná místa nádoru, včetně některé z následujících:

  • Žádná nádorová místa ve všech hodnoceních
  • Neměřitelný tumor na MRI/CT skenu a/nebo měřitelný tumor na CT/MRI, který byl dříve ozářen
  • MIBG-avidní místo, které bylo dříve ozářeno

• Žádné CNS parenchymální nebo meningeální léze

  • Nádorové léze na lebce s nebo bez intrakraniálního rozšíření měkkých tkání jsou povoleny za předpokladu, že neexistují žádné neurologické příznaky nebo symptomy nebo hydrocefalus související s lézí

CHARAKTERISTIKA PACIENTA:

• Stav výkonu ECOG 0-2
• Předpokládaná délka života ≥ 2 měsíce
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze povolena)
• ANC ≥ 500/mm^3
• Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi [tj. ≥ 1 týden od poslední transfuze krevních destiček])

• Kreatinin ≤ 1,5krát normální pro věk, a to následovně:

  • Ne více než 0,8 mg/dl (pro pacienty ve věku 5 let a mladší)
  • Ne více než 1,0 mg/dl (pro pacienty ve věku 6-10 let)
  • Ne více než 1,2 mg/dl (pro pacienty ve věku 11-15 let)
  • Ne více než 1,5 mg/dl (pro pacienty starší 15 let)
• Ejekční frakce ≥ 55 % podle echokardiogramu nebo MUGA NEBO frakční zkrácení ≥ 27 % podle echokardiogramu
• Bilirubin ≤ 1,5krát normální
• ALT a AST ≤ 3krát normální (pro ALT je horní hranice normálu 45 U/l)
• Triglyceridy < 300 mg/dl (nalačno nebo náhodný plazmatický test)
• Vápník < 11,6 mg/dl
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Fertilní pacientky musí během studijní léčby a 2 měsíce po jejím ukončení používat 2 metody účinné antikoncepce
• Normální funkce plic (tj. žádná dušnost v klidu nebo potřeba kyslíku)
• Záchvatová porucha je povolena za předpokladu, že záchvaty jsou kontrolovány antikonvulzivními léky, které nejsou kontraindikovány
• Žádná abnormalita EKG dostatečně závažná, aby ospravedlnila léčbu srdce
• Žádná kožní toxicita > stupeň 1
• Žádná hematurie a/nebo proteinurie > +1 při analýze moči
• Není známa alergie na sójové produkty
• Žádná známá závažná alergie nebo citlivost na pšeničný lepek
• Není známá historie intolerance ketokonazolu (skupina II)

PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:

• Plně se zotavil z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie
• Předchozí ozáření CNS povoleno
• Předchozí kompletní chirurgická resekce lézí CNS povolena za předpokladu, že při vstupu do studie nejsou žádné známky lézí CNS pomocí MRI nebo CT
• Nejméně 4 týdny od předchozí kortikosteroidní léčby lézí CNS
• Více než 3 týdny od předchozí myelosupresivní chemoterapie a/nebo biologických léků (4 týdny u nitrosomočovin)
• Více než 2 týdny od předchozí radioterapie na místo bioptické léze nebo jediné místo měřitelného onemocnění
• Minimálně 6 týdnů od předchozí rozsáhlé radioterapie (např. ozáření celého těla, kraniospinální terapie nebo radioterapie celého břicha, celých plic nebo více než 50 % prostoru dřeně)
• Alespoň 3 měsíce od předchozí autologní transplantace kmenových buněk
• Nejméně 6 týdnů od předchozí terapeutické MIBG
• Více než 7 dní od předchozích hematopoetických růstových faktorů
• Žádná předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Žádná předchozí transplantace orgánů

• Žádná předchozí IV emulze fenretinidu (4-HPR) (jiné retinoidy povoleny)

  • Předchozí léčba 3% perorálním práškem 4-HPR Lym-X-Sorb™ (LXS) je povolena za předpokladu, že pacient stále užívá drogu a není k dispozici pro další užívání
  • Předchozí kapsle s kukuřičným olejem NCI 4-HPR byla povolena za předpokladu, že pacient nevysadil lék z důvodu toxicity
• Žádná souběžná antiarytmika
• Žádná další souběžná protirakovinná činidla, včetně chemoterapie
• Žádná souběžná imunomodulační činidla, včetně systémových kortikosteroidů
• Žádný souběžný doplňkový vitamin A, E nebo kyselina askorbová (vitamin C), kromě těch, které jsou obsaženy v rutinních doplňcích celkové parenterální výživy nebo v jednorázovém perorálním multivitaminovém doplňku se standardní dávkou
• Žádné souběžné léky podezřelé ze způsobení pseudotumoru cerebri, včetně tetracyklinu, kyseliny nalidixové, nitrofurantoinu, fenytoinu, sulfonamidů, lithia, amiodaronu nebo vitaminu A (kromě rutinního multivitaminového doplňku)
• Žádné souběžné bylinné doplňky nebo jiné alternativní terapeutické léky
• Žádné souběžné léky, které by mohly potenciálně působit jako modulátory intracelulárních hladin ceramidu nebo cytotoxicity ceramidu, transportu sfingolipidů nebo p-glykoproteinových (MDR1) nebo MRP1 lékových/lipidových transportérů, včetně cyklosporinu nebo analogu, verapamilu, tamoxifenu nebo analogu, ketokonazolu (kromě případů, kdy je registrován ve skupině II), chlorpromazin, mifepriston, indometacin nebo sulfinpyrazon
• Žádné souběžné léky, které snižují produkci žaludeční kyseliny (např. ranitidin) nebo zvyšují pH žaludku (např. Tums) (skupina II)

• Žádné souběžné kortikosteroidy pro kontrolu zvracení

  • Systémové kortikosteroidy pro kontrolu astmatu jsou povoleny, pokud jsou minimalizovány
  • Inhalační kortikosteroidy pro kontrolu astmatu a steroidy pro rutinní stavy metabolické nedostatečnosti jsou povoleny
• Souběžná paliativní radioterapie povolena pouze na místa, která se nepoužívají k měření odpovědi