N2004-04 : Fenretinide LXS dans le traitement des patients atteints de neuroblastome récurrent, réfractaire ou persistant

CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :

• Diagnostic de neuroblastome soit par histologie et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires

• Maladie à haut risque, comme en témoigne ≥ 1 des éléments suivants :

  • Maladie récurrente/évolutive à tout moment

  • Maladie réfractaire (c'est-à-dire moins qu'une réponse partielle au traitement de première ligne)

    • Aucune biopsie requise

  • Maladie persistante après au moins une réponse partielle au traitement de première ligne (c'est-à-dire que le patient a eu au moins une réponse partielle au traitement de première ligne mais a toujours une maladie résiduelle par balayage MIBG, tomodensitométrie/IRM ou moelle osseuse)

    • Biopsie d'au moins un site résiduel démontrant un neuroblastome viable requis

• Les patients doivent avoir ≥ 1 des sites de maladie suivants :

  • Tumeur mesurable, définie comme ≥ 2 cm dans au moins 1 dimension par IRM, tomodensitométrie ou radiographie OU ≥ 1 cm dans au moins 1 dimension par tomodensitométrie spiralée

    • En cas de maladie persistante, une biopsie du site osseux et/ou des tissus mous vue par tomodensitométrie/IRM doit avoir été effectuée pour démontrer un neuroblastome viable

      • Si la lésion a été irradiée, une biopsie doit être effectuée ≥ 2 semaines après la fin de la radiothérapie

  • Scan MIBG avec absorption positive sur ≥ 1 site

    • Pour une maladie persistante, une biopsie d'un site MIBG-positif doit avoir été effectuée pour démontrer un neuroblastome viable

      • Si la lésion a été irradiée, une biopsie doit être effectuée au moins 2 semaines après la fin de l'irradiation
  • Cellules tumorales sur la morphologie de routine (pas uniquement par coloration à l'énolase spécifique aux neurones) d'une aspiration bilatérale de moelle osseuse et/ou d'une biopsie sur un échantillon de moelle osseuse

• Les patients inscrits dans le groupe I peuvent avoir eu une rechute ou une progression antérieure, même s'ils n'ont pas de sites tumoraux mesurables ou évaluables au moment de l'entrée dans l'étude, y compris l'un des éléments suivants :

  • Aucun site tumoral sur toutes les évaluations
  • Tumeur non mesurable en IRM/TDM et/ou tumeur mesurable en TDM/IRM préalablement irradiée
  • Site MIBG-avide qui a été précédemment irradié

• Pas de lésions parenchymateuses ou méningées du SNC

  • Lésions tumorales crâniennes avec ou sans extension des tissus mous intracrâniens autorisées à condition qu'il n'y ait pas de signes ou de symptômes neurologiques ou d'hydrocéphalie liés à la lésion

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :

• Statut de performance ECOG 0-2
• Espérance de vie ≥ 2 mois
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusion autorisée)
• NAN ≥ 500/mm^3
• Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm^3 (transfusion indépendante [c'est-à-dire ≥ 1 semaine depuis la dernière transfusion plaquettaire])

• Créatinine ≤ 1,5 fois la normale pour l'âge comme suit :

  • Pas plus de 0,8 mg/dL (pour les patients de 5 ans et moins)
  • Pas plus de 1,0 mg/dL (pour les patients âgés de 6 à 10 ans)
  • Pas plus de 1,2 mg/dL (pour les patients âgés de 11 à 15 ans)
  • Pas plus de 1,5 mg/dL (pour les patients de plus de 15 ans)
• Fraction d'éjection ≥ 55 % par échocardiogramme ou MUGA OU raccourcissement fractionnaire ≥ 27 % par échocardiogramme
• Bilirubine ≤ 1,5 fois la normale
• ALT et AST ≤ 3 fois la normale (pour ALT, la limite supérieure de la normale est de 45 U/L)
• Triglycérides < 300 mg/dL (test plasma à jeun ou aléatoire)
• Calcium < 11,6 mg/dL
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser 2 méthodes de contraception efficaces pendant et pendant 2 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Fonction pulmonaire normale (c.-à-d. pas de dyspnée au repos ni besoin d'oxygène)
• Trouble épileptique autorisé à condition que les crises soient contrôlées par des anticonvulsivants qui ne sont pas contre-indiqués
• Aucune anomalie ECG suffisamment grave pour justifier des médicaments cardiaques
• Pas de toxicité cutanée > grade 1
• Pas d'hématurie et/ou de protéinurie > +1 à l'analyse d'urine
• Aucune allergie connue aux produits à base de soja
• Aucune allergie ou sensibilité grave connue au gluten de blé
• Aucun antécédent connu d'intolérance au kétoconazole (groupe II)

THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :

• Complètement rétabli des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures
• Irradiation antérieure du SNC autorisée
• Résection chirurgicale complète préalable des lésions du SNC autorisée à condition qu'il n'y ait aucune preuve de lésions du SNC par IRM ou tomodensitométrie à l'entrée dans l'étude
• Au moins 4 semaines depuis une corticothérapie antérieure pour les lésions du SNC
• Plus de 3 semaines depuis une chimiothérapie myélosuppressive et/ou des agents biologiques antérieurs (4 semaines pour les nitrosourées)
• Plus de 2 semaines depuis la radiothérapie antérieure au site de la lésion biopsiée ou au seul site de la maladie mesurable
• Au moins 6 semaines depuis une radiothérapie à grand champ antérieure (par exemple, irradiation corporelle totale, thérapie craniospinale ou radiothérapie de tout l'abdomen, du poumon total ou de plus de 50 % de l'espace médullaire)
• Au moins 3 mois depuis la greffe autologue antérieure de cellules souches
• Au moins 6 semaines depuis la MIBG thérapeutique antérieure
• Plus de 7 jours depuis les facteurs de croissance hématopoïétiques antérieurs
• Aucune greffe de cellules souches allogéniques préalable
• Aucune transplantation d'organe préalable

• Aucune émulsion IV de fenretinide (4-HPR) antérieure (autres rétinoïdes autorisés)

  • Un traitement antérieur avec 3 % de poudre orale de 4-HPR Lym-X-Sorb™ (LXS) est autorisé à condition que le patient prenne toujours le médicament et qu'il ne soit pas disponible pour une utilisation continue
  • Capsule d'huile de maïs NCI 4-HPR antérieure autorisée à condition que le patient n'ait pas arrêté le médicament pour toxicité
• Aucun médicament anti-arythmique concomitant
• Aucun autre agent anticancéreux concomitant, y compris la chimiothérapie
• Aucun agent immunomodulateur concomitant, y compris les corticostéroïdes systémiques
• Pas de suppléments simultanés de vitamine A, E ou d'acide ascorbique (vitamine C), sauf ceux contenus dans les suppléments vitaminiques de nutrition parentérale totale de routine ou dans un supplément multivitaminé oral à dose standard unique
• Aucun médicament concomitant suspecté de provoquer une pseudotumeur cérébrale, y compris la tétracycline, l'acide nalidixique, la nitrofurantoïne, la phénytoïne, les sulfamides, le lithium, l'amiodarone ou la vitamine A (sauf en tant que supplément multivitaminé de routine)
• Pas de suppléments à base de plantes ou d'autres médicaments de thérapie alternative
• Aucun médicament concomitant susceptible d'agir comme modulateur des niveaux de céramides intracellulaires ou de la cytotoxicité des céramides, du transport des sphingolipides ou des transporteurs de médicaments/lipides de la glycoprotéine p (MDR1) ou MRP1, y compris la cyclosporine ou un analogue, le vérapamil, le tamoxifène ou un analogue, le kétoconazole (sauf si inscrit dans le groupe II), chlorpromazine, mifépristone, indométhacine ou sulfinpyrazone
• Aucun médicament concomitant qui diminue la production d'acide gastrique (par exemple, ranitidine) ou augmente le pH gastrique (par exemple, Tums) (groupe II)

• Pas de corticostéroïdes concomitants pour le contrôle des vomissements

  • Corticostéroïdes systémiques pour le contrôle de l'asthme autorisés s'ils sont minimisés
  • Les corticostéroïdes inhalés pour le contrôle de l'asthme et les stéroïdes pour les états de déficience métabolique de routine sont autorisés
• Radiothérapie palliative concomitante autorisée uniquement sur les sites non utilisés pour mesurer la réponse