N2004-04: Fenretinid LXS til behandling af patienter med tilbagevendende, refraktær eller vedvarende neuroblastom

SYGDOMS KARAKTERISTIKA:

• Diagnose af neuroblastom enten ved histologi og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolaminer

• Højrisikosygdom, som påvist af ≥ 1 af følgende:

  • Tilbagevendende/progressiv sygdom til enhver tid

  • Refraktær sygdom (dvs. mindre end en delvis respons på frontlinjebehandling)

    • Ingen biopsi nødvendig

  • Vedvarende sygdom efter mindst en delvis respons på frontlinjebehandling (dvs. patienten har haft mindst en delvis respons på frontlinjebehandling, men har stadig en resterende sygdom ved MIBG-scanning, CT-scanning/MRI eller knoglemarv)

    • Biopsi af mindst ét ​​resterende sted, der viser levedygtigt neuroblastom påkrævet

• Patienter skal have ≥ 1 af følgende sygdomssteder:

  • Målbar tumor, defineret som ≥ 2 cm i mindst 1 dimension ved MR, CT-scanning eller røntgen ELLER ≥ 1 cm i mindst 1 dimension ved spiral CT-scanning

    • For vedvarende sygdom skal der være foretaget en biopsi af knogle- og/eller blødt væv set på CT/MRI for at påvise levedygtigt neuroblastom

      • Hvis læsionen blev bestrålet, skal biopsi udføres ≥ 2 uger efter afsluttet bestråling

  • MIBG-scanning med positiv optagelse på ≥ 1 sted

    • For vedvarende sygdom skal der være foretaget en biopsi af et MIBG-positivt sted for at påvise levedygtigt neuroblastom

      • Hvis læsionen blev bestrålet, skal biopsi udføres mindst 2 uger efter bestrålingen er afsluttet
  • Tumorceller på rutinemorfologi (ikke kun ved neuronspecifik enolasefarvning) af bilateralt knoglemarvsaspirat og/eller biopsi på én knoglemarvsprøve

• Patienter indskrevet i gruppe I kan have haft et tidligere tilbagefald eller progression, selvom de ikke har nogen målbare eller evaluerbare tumorsteder på tidspunktet for studiestart, inklusive et af følgende:

  • Ingen tumorsteder på alle evalueringer
  • Ikke-målbar tumor på MR/CT-scanning og/eller målbar tumor på CT/MRI, der tidligere var bestrålet
  • MIBG-ivrig sted, der tidligere blev bestrålet

• Ingen CNS parenkymale eller meningeal-baserede læsioner

  • Kraniebaserede tumorlæsioner med eller uden intrakraniel forlængelse af blødt væv tilladt, forudsat at der ikke er neurologiske tegn eller symptomer eller hydrocephalus relateret til læsionen

PATIENT KARAKTERISTIKA:

• ECOG ydeevne status 0-2
• Forventet levetid ≥ 2 måneder
• Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusion tilladt)
• ANC ≥ 500/mm^3
• Blodpladeantal ≥ 50.000/mm^3 (transfusionsuafhængig [dvs. ≥ 1 uge siden sidste blodpladetransfusion])

• Kreatinin ≤ 1,5 gange normalt for alder som følger:

  • Ikke mere end 0,8 mg/dL (til patienter på 5 år og derunder)
  • Ikke mere end 1,0 mg/dL (til patienter i alderen 6-10 år)
  • Ikke mere end 1,2 mg/dL (for patienter i alderen 11-15 år)
  • Ikke mere end 1,5 mg/dL (til patienter over 15 år)
• Udstødningsfraktion ≥ 55 % ved ekkokardiogram eller MUGA ELLER fraktioneret forkortelse ≥ 27 % ved ekkokardiogram
• Bilirubin ≤ 1,5 gange normal
• ALAT og ASAT ≤ 3 gange normal (for ALAT er øvre normalgrænse 45 U/L)
• Triglycerider < 300 mg/dL (fastende eller tilfældig plasmatest)
• Calcium < 11,6 mg/dL
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile patienter skal anvende 2 effektive præventionsmetoder under og i 2 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Normal lungefunktion (dvs. ingen dyspnø i hvile eller iltbehov)
• Anfaldslidelse tilladt, forudsat at anfald kontrolleres med antikonvulsiva, som ikke er kontraindiceret
• Ingen EKG-abnormitet alvorlig nok til at retfærdiggøre hjertemedicin
• Ingen hudtoksicitet > grad 1
• Ingen hæmaturi og/eller proteinuri > +1 ved urinanalyse
• Ingen kendt allergi over for sojaprodukter
• Ingen kendt alvorlig allergi eller følsomhed over for hvedegluten
• Ingen kendt historie med intolerance over for ketoconazol (gruppe II)

FORUDSÆTNING SAMTYDLIG TERAPI:

• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling
• Forudgående CNS-bestråling tilladt
• Forudgående fuldstændig kirurgisk resektion af CNS-læsioner tilladt, forudsat at der ikke er tegn på CNS-læsioner ved MR- eller CT-scanning ved studiestart
• Mindst 4 uger siden tidligere kortikosteroidbehandling for CNS-læsioner
• Mere end 3 uger siden tidligere myelosuppressiv kemoterapi og/eller biologiske lægemidler (4 uger for nitrosoureas)
• Mere end 2 uger siden forudgående strålebehandling til stedet for biopsiet læsion eller det eneste sted for målbar sygdom
• Mindst 6 uger siden tidligere strålebehandling med stort felt (f.eks. bestråling af hele kroppen, kraniospinalbehandling eller strålebehandling af hele maven, total lunge eller mere end 50 % marvplads)
• Mindst 3 måneder siden tidligere autolog stamcelletransplantation
• Mindst 6 uger siden tidligere terapeutisk MIBG
• Mere end 7 dage siden tidligere hæmatopoietiske vækstfaktorer
• Ingen forudgående allogen stamcelletransplantation
• Ingen forudgående organtransplantation

• Ingen tidligere IV fenretinid (4-HPR) emulsion (andre retinoider tilladt)

  • Forudgående behandling med 3 % 4-HPR Lym-X-Sorb™ (LXS) oralt pulver tilladt, forudsat at patienten stadig tager medicin, og det ikke er tilgængeligt for fortsat brug
  • Tidligere NCI 4-HPR majsoliekapsel tilladt, forudsat at patienten ikke gik ud af medicin på grund af toksicitet
• Ingen samtidig medicin mod arytmi
• Ingen andre samtidige anticancermidler, inklusive kemoterapi
• Ingen samtidige immunmodulerende midler, herunder systemiske kortikosteroider
• Ingen samtidig supplerende vitamin A, E eller ascorbinsyre (vitamin C) undtagen som indeholdt i rutinemæssig total parenteral ernæring vitamintilskud eller i et enkelt dagligt standarddosis oralt multivitamintilskud
• Ingen samtidige lægemidler, der mistænkes for at forårsage pseudotumor cerebri, inklusive tetracyclin, nalidixinsyre, nitrofurantoin, phenytoin, sulfonamider, lithium, amiodaron eller vitamin A (undtagen som rutinemæssigt multivitamintilskud)
• Ingen samtidige urtetilskud eller anden alternativ behandlingsmedicin
• Ingen samtidig medicin, der potentielt kan fungere som modulatorer af intracellulære ceramidniveauer eller ceramidcytotoksicitet, sphingolipidtransport eller p-glycoprotein (MDR1) eller MRP1 lægemiddel/lipidtransportører, inklusive cyclosporin eller analog, verapamil, tamoxifen eller analog, ketoconazol (undtagen hvis tilmeldt i gruppe II), chlorpromazin, mifepriston, indomethacin eller sulfinpyrazon
• Ingen samtidig medicin, der reducerer mavesyreproduktionen (f.eks. ranitidin) eller øger gastrisk pH (f.eks. Tums) (gruppe II)

• Ingen samtidige kortikosteroider til emesis kontrol

  • Systemiske kortikosteroider til astmakontrol tilladt, hvis de er minimeret
  • Inhalerede kortikosteroider til astmakontrol og steroider til rutinemæssige metaboliske mangeltilstande tilladt
• Samtidig palliativ strålebehandling er kun tilladt til steder, der ikke blev brugt til at måle respons