N2004-04: Fenretinide LXS nel trattamento di pazienti con neuroblastoma ricorrente, refrattario o persistente

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Diagnosi di neuroblastoma tramite istologia e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie

• Malattia ad alto rischio, come evidenziato da ≥ 1 dei seguenti:

  • Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento

  • Malattia refrattaria (cioè meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea)

    • Nessuna biopsia richiesta

  • Malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea (ovvero, il paziente ha avuto almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea ma presenta ancora una malattia residua mediante scansione MIBG, TAC/MRI o midollo osseo)

    • È necessaria la biopsia di almeno un sito residuo che dimostri un neuroblastoma vitale

• I pazienti devono avere ≥ 1 delle seguenti sedi di malattia:

  • Tumore misurabile, definito come ≥ 2 cm in almeno 1 dimensione mediante risonanza magnetica, TAC o radiografia OPPURE ≥ 1 cm in almeno 1 dimensione mediante scansione TC spirale

    • Per la malattia persistente, deve essere stata eseguita una biopsia dell'osso e/o del sito dei tessuti molli osservati alla TC/MRI per dimostrare un neuroblastoma vitale

      • Se la lesione è stata irradiata, la biopsia deve essere eseguita ≥ 2 settimane dopo il completamento della radiazione

  • Scansione MIBG con captazione positiva in ≥ 1 sito

    • Per la malattia persistente, deve essere stata eseguita una biopsia di un sito MIBG-positivo per dimostrare un neuroblastoma vitale

      • Se la lesione è stata irradiata, la biopsia deve essere eseguita almeno 2 settimane dopo il completamento della radiazione
  • Cellule tumorali sulla morfologia di routine (non solo mediante colorazione dell'enolasi specifica del neurone) dell'aspirato midollare bilaterale e/o della biopsia su un campione di midollo osseo

• I pazienti arruolati nel gruppo I possono aver avuto una precedente recidiva o progressione, anche se non hanno siti tumorali misurabili o valutabili al momento dell'ingresso nello studio, incluso uno dei seguenti:

  • Nessun sito tumorale in tutte le valutazioni
  • Tumore non misurabile alla risonanza magnetica/TC e/o tumore misurabile alla TC/RM precedentemente irradiato
  • Sito avido di MIBG precedentemente irradiato

• Nessuna lesione a base parenchimale o meningea del SNC

  • Lesioni tumorali a base cranica con o senza estensione dei tessuti molli intracranici consentite a condizione che non vi siano segni o sintomi neurologici o idrocefalo correlati alla lesione

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

• Performance status ECOG 0-2
• Aspettativa di vita ≥ 2 mesi
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (trasfusione consentita)
• ANC ≥ 500/mm^3
• Conta piastrinica ≥ 50.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione [cioè ≥ 1 settimana dall'ultima trasfusione piastrinica])

• Creatinina ≤ 1,5 volte normale per l'età come segue:

  • Non superiore a 0,8 mg/dL (per pazienti di età pari o inferiore a 5 anni)
  • Non superiore a 1,0 mg/dL (per pazienti di età compresa tra 6 e 10 anni)
  • Non superiore a 1,2 mg/dL (per pazienti di età compresa tra 11 e 15 anni)
  • Non superiore a 1,5 mg/dL (per pazienti di età superiore a 15 anni)
• Frazione di eiezione ≥ 55% mediante ecocardiogramma o MUGA OPPURE accorciamento frazionario ≥ 27% mediante ecocardiogramma
• Bilirubina ≤ 1,5 volte normale
• ALT e AST ≤ 3 volte il normale (per ALT, il limite superiore della norma è 45 U/L)
• Trigliceridi < 300 mg/dL (test plasmatico a digiuno o casuale)
• Calcio < 11,6 mg/dL
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci durante e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Funzione polmonare normale (cioè nessuna dispnea a riposo o richiesta di ossigeno)
• Il disturbo convulsivo è consentito a condizione che le convulsioni siano controllate con anticonvulsivanti che non sono controindicati
• Nessuna anomalia ECG abbastanza grave da giustificare farmaci cardiaci
• Nessuna tossicità cutanea > grado 1
• Nessuna ematuria e/o proteinuria > +1 all'esame delle urine
• Nessuna allergia nota ai prodotti a base di soia
• Nessuna grave allergia o sensibilità nota al glutine di frumento
• Nessuna storia nota di intolleranza al ketoconazolo (gruppo II)

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie
• È consentita una precedente irradiazione del sistema nervoso centrale
• È consentita una precedente resezione chirurgica completa delle lesioni del SNC a condizione che non vi siano prove di lesioni del SNC mediante risonanza magnetica o TC all'ingresso nello studio
• Almeno 4 settimane dalla precedente terapia con corticosteroidi per lesioni del SNC
• Più di 3 settimane dalla precedente chemioterapia mielosoppressiva e/o farmaci biologici (4 settimane per le nitrosouree)
• Più di 2 settimane dalla radioterapia precedente al sito della lesione sottoposta a biopsia o all'unico sito di malattia misurabile
• Almeno 6 settimane dalla precedente radioterapia ad ampio campo (ad esempio, irradiazione corporea totale, terapia craniospinale o radioterapia su tutto l'addome, polmone totale o più del 50% dello spazio midollare)
• Almeno 3 mesi dal precedente trapianto di cellule staminali autologhe
• Almeno 6 settimane dal precedente MIBG terapeutico
• Più di 7 giorni da fattori di crescita ematopoietici precedenti
• Nessun precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Nessun precedente trapianto di organi

• Nessuna precedente emulsione di fenretinide (4-HPR) EV (altri retinoidi consentiti)

  • Terapia precedente con polvere orale 4-HPR Lym-X-Sorb™ (LXS) al 3% consentita a condizione che il paziente sia ancora in terapia e non sia disponibile per l'uso continuato
  • La precedente capsula di olio di mais 4-HPR NCI è consentita a condizione che il paziente non abbia interrotto il trattamento per tossicità
• Nessun farmaco antiaritmico concomitante
• Nessun altro agente antitumorale concomitante, inclusa la chemioterapia
• Nessun agente immunomodulatore concomitante, compresi i corticosteroidi sistemici
• Nessun integratore concomitante di vitamina A, E o acido ascorbico (vitamina C) ad eccezione di quanto contenuto negli integratori vitaminici per nutrizione parenterale totale di routine o in un unico integratore multivitaminico orale a dose standard giornaliera
• Nessun farmaco concomitante sospettato di causare pseudotumor cerebri, inclusi tetraciclina, acido nalidixico, nitrofurantoina, fenitoina, sulfamidici, litio, amiodarone o vitamina A (eccetto come integratore multivitaminico di routine)
• Nessun integratore a base di erbe concomitanti o altri farmaci terapeutici alternativi
• Nessun farmaco concomitante che possa potenzialmente agire come modulatore dei livelli intracellulari di ceramide o della citotossicità della ceramide, del trasporto di sfingolipidi o dei trasportatori di farmaci/lipidi della p-glicoproteina (MDR1) o MRP1, inclusi ciclosporina o analogo, verapamil, tamoxifene o analogo, ketoconazolo (eccetto se arruolato nel gruppo II), clorpromazina, mifepristone, indometacina o sulfinpirazone
• Nessun farmaco concomitante che riduca la produzione di acido gastrico (ad esempio, ranitidina) o aumenti il ​​pH gastrico (ad esempio, Tums) (gruppo II)

• Nessun corticosteroide concomitante per il controllo dell'emesi

  • Corticosteroidi sistemici per il controllo dell'asma consentiti se ridotti al minimo
  • Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria per il controllo dell'asma e steroidi per gli stati di deficienza metabolica di routine
• Radioterapia palliativa concomitante consentita solo ai siti non utilizzati per misurare la risposta