N2004-04: Fenretinida LXS en el tratamiento de pacientes con neuroblastoma recurrente, refractario o persistente

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Diagnóstico de neuroblastoma ya sea por histología y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias

• Enfermedad de alto riesgo, evidenciada por ≥ 1 de los siguientes:

  • Enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento

  • Enfermedad refractaria (es decir, menos que una respuesta parcial a la terapia de primera línea)

    • No requiere biopsia

  • Enfermedad persistente después de al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea (es decir, el paciente ha tenido al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea pero todavía tiene enfermedad residual según la exploración MIBG, la tomografía computarizada/resonancia magnética o la médula ósea)

    • Se requiere biopsia de al menos un sitio residual que demuestre un neuroblastoma viable

• Los pacientes deben tener ≥ 1 de los siguientes sitios de enfermedad:

  • Tumor medible, definido como ≥ 2 cm en al menos 1 dimensión por resonancia magnética, tomografía computarizada o radiografía O ≥ 1 cm en al menos 1 dimensión por tomografía computarizada espiral

    • Para la enfermedad persistente, se debe haber realizado una biopsia de hueso y/o sitio de tejido blando visto en CT/MRI para demostrar un neuroblastoma viable.

      • Si se irradió la lesión, se debe realizar una biopsia ≥ 2 semanas después de completar la radiación

  • Exploración MIBG con captación positiva en ≥ 1 sitio

    • Para la enfermedad persistente, se debe haber realizado una biopsia de un sitio MIBG positivo para demostrar un neuroblastoma viable.

      • Si se irradió la lesión, se debe realizar una biopsia al menos 2 semanas después de completar la radiación.
  • Células tumorales en morfología de rutina (no por tinción de enolasa específica de neurona solamente) de aspirado y/o biopsia de médula ósea bilateral en una muestra de médula ósea

• Los pacientes inscritos en el grupo I pueden haber tenido una recaída o progresión previa, incluso si no tienen sitios tumorales medibles o evaluables al momento de ingresar al estudio, incluido cualquiera de los siguientes:

  • Sin sitios tumorales en todas las evaluaciones
  • Tumor no medible en MRI/CT scan y/o tumor medible en CT/MRI que fue previamente irradiado
  • Sitio ávido de MIBG que fue previamente irradiado

• Sin lesiones del parénquima del SNC o de base meníngea

  • Se permiten lesiones tumorales en la base del cráneo con o sin extensión intracraneal a los tejidos blandos, siempre que no haya signos o síntomas neurológicos o hidrocefalia relacionados con la lesión.

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

• Estado funcional ECOG 0-2
• Esperanza de vida ≥ 2 meses
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (transfusión permitida)
• RAN ≥ 500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm^3 (independiente de la transfusión [es decir, ≥ 1 semana desde la última transfusión de plaquetas])

• Creatinina ≤ 1,5 veces lo normal para la edad de la siguiente manera:

  • No más de 0.8 mg/dL (para pacientes de 5 años de edad y menores)
  • No más de 1,0 mg/dL (para pacientes de 6 a 10 años de edad)
  • No más de 1,2 mg/dL (para pacientes de 11 a 15 años)
  • No mayor a 1.5 mg/dL (para pacientes mayores de 15 años)
• Fracción de eyección ≥ 55% por ecocardiograma o MUGA O fracción de acortamiento ≥ 27% por ecocardiograma
• Bilirrubina ≤ 1,5 veces lo normal
• ALT y AST ≤ 3 veces lo normal (para ALT, el límite superior de lo normal es 45 U/L)
• Triglicéridos < 300 mg/dL (prueba de plasma en ayunas o al azar)
• Calcio < 11,6 mg/dL
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Función pulmonar normal (es decir, sin disnea en reposo ni requerimiento de oxígeno)
• Trastorno convulsivo permitido siempre que las convulsiones se controlen con anticonvulsivos que no estén contraindicados
• Sin anomalías en el EKG lo suficientemente graves como para justificar medicamentos cardíacos
• Sin toxicidad cutánea > grado 1
• Sin hematuria y/o proteinuria > +1 en análisis de orina
• Sin alergia conocida a los productos de soya
• Sin alergia grave conocida o sensibilidad al gluten de trigo
• Sin antecedentes conocidos de intolerancia al ketoconazol (grupo II)

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa
• Irradiación previa del SNC permitida
• Se permite la resección quirúrgica previa completa de las lesiones del SNC, siempre que no haya evidencia de lesiones del SNC por resonancia magnética o tomografía computarizada al ingresar al estudio
• Al menos 4 semanas desde la terapia previa con corticosteroides para lesiones del SNC
• Más de 3 semanas desde quimioterapia mielosupresora previa y/o productos biológicos (4 semanas para nitrosoureas)
• Más de 2 semanas desde la radioterapia previa en el sitio de la lesión biopsiada o el único sitio de enfermedad medible
• Al menos 6 semanas desde la radioterapia previa de campo grande (p. ej., irradiación corporal total, terapia craneoespinal o radioterapia en todo el abdomen, todo el pulmón o más del 50 % del espacio de la médula)
• Al menos 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre anterior
• Al menos 6 semanas desde MIBG terapéutico anterior
• Más de 7 días desde factores de crecimiento hematopoyéticos previos
• Sin trasplante alogénico previo de células madre
• Sin trasplante previo de órganos

• Sin emulsión IV anterior de fenretinida (4-HPR) (se permiten otros retinoides)

  • Se permite la terapia previa con polvo oral Lym-X-Sorb™ (LXS) de 4-HPR al 3 % siempre que el paciente siga tomando el medicamento y no esté disponible para su uso continuado
  • Se permite la cápsula de aceite de maíz 4-HPR previa del NCI siempre que el paciente no suspenda el medicamento por toxicidad
• Sin medicamentos antiarrítmicos concurrentes
• Ningún otro agente anticanceroso concurrente, incluida la quimioterapia.
• Sin agentes inmunomoduladores concurrentes, incluidos los corticosteroides sistémicos
• Sin suplementos concurrentes de vitamina A, E o ácido ascórbico (vitamina C), excepto los que se encuentran en los suplementos vitamínicos de nutrición parenteral total de rutina o en un suplemento multivitamínico oral de dosis estándar única diaria
• No hay fármacos concurrentes sospechosos de causar pseudotumor cerebral, incluidos tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, fenitoína, sulfonamidas, litio, amiodarona o vitamina A (excepto como suplemento multivitamínico de rutina)
• Sin suplementos herbales concurrentes u otros medicamentos de terapia alternativa
• No hay medicamentos concurrentes que puedan actuar potencialmente como moduladores de los niveles de ceramida intracelular o la citotoxicidad de la ceramida, el transporte de esfingolípidos o los transportadores de lípidos/fármacos de glicoproteína p (MDR1) o MRP1, incluida la ciclosporina o su análogo, verapamilo, tamoxifeno o su análogo, ketoconazol (excepto si está inscrito en el grupo II), clorpromazina, mifepristona, indometacina o sulfinpirazona
• Sin medicamentos concurrentes que disminuyan la producción de ácido gástrico (p. ej., ranitidina) o aumenten el pH gástrico (p. ej., Tums) (grupo II)

• Sin corticosteroides concurrentes para el control de la emesis

  • Corticosteroides sistémicos para el control del asma permitidos si se minimizan
  • Corticosteroides inhalados para el control del asma y esteroides para estados de deficiencia metabólica de rutina permitidos
• Radioterapia paliativa concurrente permitida solo en sitios no utilizados para medir la respuesta