N2004-04: Fenretynid LXS w leczeniu pacjentów z nawracającym, opornym na leczenie lub przetrwałym nerwiakiem niedojrzałym

CHARAKTERYSTYKA CHOROBY:

• Rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego na podstawie badania histologicznego i/lub wykrycia komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu

• Choroba wysokiego ryzyka, o czym świadczy ≥ 1 z poniższych:

  • Nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie

  • Choroba oporna na leczenie (tj. mniej niż częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu)

    • Nie wymaga biopsji

  • Utrzymująca się choroba po co najmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (tj. pacjent miał przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, ale nadal ma chorobę resztkową w badaniu MIBG, tomografii komputerowej/MRI lub badaniu szpiku kostnego)

    • Wymagana biopsja co najmniej jednego resztkowego miejsca wykazującego żywotnego nerwiaka niedojrzałego

• Pacjenci muszą mieć ≥ 1 z następujących miejsc choroby:

  • Mierzalny guz, określony jako ≥ 2 cm w co najmniej 1 wymiarze w badaniu MRI, tomografii komputerowej lub prześwietleniu rentgenowskim LUB ≥ 1 cm w co najmniej 1 wymiarze w badaniu spiralnej tomografii komputerowej

    • W przypadku przetrwałej choroby należy wykonać biopsję kości i/lub miejsca tkanki miękkiej widocznego w CT/MRI, aby wykazać żywotnego nerwiaka niedojrzałego

      • Jeśli zmiana była napromieniana, biopsję należy wykonać ≥ 2 tygodnie po zakończeniu naświetlania

  • Skan MIBG z pozytywnym wychwytem w ≥ 1 miejscu

    • W przypadku przewlekłej choroby należy wykonać biopsję miejsca dodatniego pod względem MIBG, aby wykazać żywotnego nerwiaka zarodkowego

      • Jeśli zmiana była napromieniana, biopsję należy wykonać co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu naświetlania
  • Komórki nowotworowe w rutynowej morfologii (nie tylko przez barwienie enolazą specyficzną dla neuronów) obustronnej aspiratu szpiku kostnego i/lub biopsji jednej próbki szpiku kostnego

• Pacjenci włączeni do grupy I mogli mieć wcześniejszy nawrót lub progresję, nawet jeśli nie mieli mierzalnych lub możliwych do oceny miejsc guza w momencie włączenia do badania, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Brak miejsc guza we wszystkich ocenach
  • Guz niemierzalny w badaniu MRI/TK i/lub guz wykrywalny w badaniu CT/MRI, który był wcześniej napromieniowany
  • Miejsce zapalone MIBG, które zostało wcześniej napromieniowane

• Brak zmian miąższowych lub oponowych w OUN

  • Dozwolone zmiany guza na czaszce z lub bez naciekania tkanki miękkiej wewnątrzczaszkowej, pod warunkiem że nie występują oznaki lub objawy neurologiczne ani wodogłowie związane ze zmianą

CHARAKTERYSTYKA PACJENTA:

• Stan wydajności ECOG 0-2
• Oczekiwana długość życia ≥ 2 miesiące
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (dozwolona transfuzja)
• ANC ≥ 500/mm^3
• Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm^3 (niezależna od transfuzji [tj. ≥ 1 tydzień od ostatniej transfuzji płytek krwi])

• Kreatynina ≤ 1,5 razy normalna dla wieku, jak następuje:

  • Nie więcej niż 0,8 mg/dL (dla pacjentów w wieku 5 lat i młodszych)
  • Nie więcej niż 1,0 mg/dL (dla pacjentów w wieku 6-10 lat)
  • Nie więcej niż 1,2 mg/dL (dla pacjentów w wieku 11-15 lat)
  • Nie więcej niż 1,5 mg/dL (dla pacjentów powyżej 15 roku życia)
• Frakcja wyrzutowa ≥ 55% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA LUB frakcjonalne skrócenie ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym
• Bilirubina ≤ 1,5 razy normalna
• ALT i AST ≤ 3-krotność normy (dla ALT górna granica normy to 45 jedn./l)
• Trójglicerydy < 300 mg/dl (na czczo lub losowo w osoczu)
• Wapń < 11,6 mg/dl
• Nie w ciąży ani nie karmi
• Negatywny test ciążowy
• Płodne pacjentki muszą stosować 2 metody skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez 2 miesiące po zakończeniu badania
• Prawidłowa czynność płuc (tj. brak duszności spoczynkowej lub zapotrzebowania na tlen)
• Zaburzenia napadowe dozwolone pod warunkiem, że napady są kontrolowane za pomocą leków przeciwdrgawkowych, które nie są przeciwwskazane
• Żadna nieprawidłowość w EKG nie jest na tyle poważna, by uzasadniać stosowanie leków nasercowych
• Brak toksyczności dla skóry > stopień 1
• Brak krwiomoczu i/lub białkomoczu > +1 w badaniu moczu
• Brak znanej alergii na produkty sojowe
• Brak znanej ciężkiej alergii lub wrażliwości na gluten pszenny
• Brak znanej historii nietolerancji ketokonazolu (grupa II)

WCZEŚNIEJSZA TERAPIA RÓWNOCZESNA:

• Całkowicie wyleczony z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii
• Dozwolone wcześniejsze napromienianie OUN
• Dozwolona wcześniejsza całkowita chirurgiczna resekcja zmian w OUN, pod warunkiem że nie ma dowodów na zmiany w OUN w badaniu MRI lub CT w chwili włączenia do badania
• Co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej terapii kortykosteroidami zmian w OUN
• Ponad 3 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii mielosupresyjnej i/lub leków biologicznych (4 tygodnie w przypadku nitrozomoczników)
• Więcej niż 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii do miejsca zmiany biopsyjnej lub jedynego miejsca mierzalnej choroby
• Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej radioterapii dużym polem (np. napromienianie całego ciała, terapia czaszkowo-rdzeniowa lub radioterapia całego brzucha, całego płuca lub ponad 50% szpiku kostnego)
• Co najmniej 3 miesiące od wcześniejszego autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych
• Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszego terapeutycznego MIBG
• Więcej niż 7 dni od wcześniejszych czynników wzrostu krwiotwórczych
• Brak wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Brak wcześniejszego przeszczepu narządu

• Brak wcześniejszej emulsji fenretynidu (4-HPR) dożylnego (dozwolone inne retinoidy)

  • Wcześniejsza terapia proszkiem doustnym 3% 4-HPR Lym-X-Sorb™ (LXS) jest dozwolona pod warunkiem, że pacjent nadal przyjmuje lek i nie jest dostępny do dalszego stosowania
  • Wcześniejsza kapsułka oleju kukurydzianego NCI 4-HPR była dozwolona pod warunkiem, że pacjent nie odstawił leku z powodu toksyczności
• Brak jednoczesnych leków przeciwarytmicznych
• Żadnych innych jednocześnie stosowanych leków przeciwnowotworowych, w tym chemioterapii
• Brak równoczesnych leków immunomodulujących, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów
• Brak jednoczesnego suplementowania witaminy A, E lub kwasu askorbinowego (witaminy C), z wyjątkiem tych zawartych w rutynowych suplementach witaminowych do całkowitego żywienia pozajelitowego lub w pojedynczym dziennym doustnym suplemencie multiwitaminowym o standardowej dawce
• Brak równoczesnych leków podejrzewanych o powodowanie guza rzekomego mózgu, w tym tetracykliny, kwasu nalidyksowego, nitrofurantoiny, fenytoiny, sulfonamidów, litu, amiodaronu lub witaminy A (z wyjątkiem rutynowych suplementów multiwitaminowych)
• Żadnych równoczesnych suplementów ziołowych ani innych alternatywnych leków terapeutycznych
• Brak równoczesnych leków, które mogą potencjalnie działać jako modulatory wewnątrzkomórkowych poziomów ceramidów lub cytotoksyczności ceramidów, transportu sfingolipidów lub p-glikoproteiny (MDR1) lub transporterów leków/lipidów MRP1, w tym cyklosporyny lub analogów, werapamilu, tamoksyfenu lub analogów, ketokonazolu (z wyjątkiem w grupie II), chlorpromazyna, mifepriston, indometacyna lub sulfinpirazon
• Brak równoczesnych leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (np. ranitydyna) lub zwiększających pH żołądka (np. Tums) (grupa II)

• Brak jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w celu opanowania wymiotów

  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy do kontroli astmy są dozwolone, jeśli są ograniczone do minimum
  • Dozwolone są wziewne kortykosteroidy do kontroli astmy i steroidy w rutynowych stanach niedoboru metabolicznego
• Równoczesna radioterapia paliatywna była dopuszczalna tylko w miejsca niesłużące do pomiaru odpowiedzi