N2004-04: Fenretinid LXS bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, refraktärem oder persistierendem Neuroblastom

KRANKHEITSMERKMALE:

• Diagnose Neuroblastom entweder durch Histologie und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin

• Hochrisikoerkrankung, nachgewiesen durch ≥ 1 der folgenden:

  • Rezidivierende/fortschreitende Erkrankung zu jeder Zeit

  • Refraktäre Erkrankung (d. h. weniger als ein teilweises Ansprechen auf eine Erstlinientherapie)

    • Keine Biopsie erforderlich

  • Anhaltende Erkrankung nach mindestens teilweisem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (d. h. der Patient hat mindestens teilweise auf die Erstlinientherapie angesprochen, hat aber immer noch eine Resterkrankung gemäß MIBG-Scan, CT-Scan/MRT oder Knochenmark)

    • Biopsie von mindestens einer verbleibenden Stelle, die ein lebensfähiges Neuroblastom zeigt, erforderlich

• Die Patienten müssen ≥ 1 der folgenden Krankheitsherde haben:

  • Messbarer Tumor, definiert als ≥ 2 cm in mindestens 1 Dimension durch MRT, CT-Scan oder Röntgen ODER ≥ 1 cm in mindestens 1 Dimension durch Spiral-CT-Scan

    • Bei anhaltender Erkrankung muss eine Biopsie der Knochen- und/oder Weichteilstelle durchgeführt worden sein, die im CT/MRT sichtbar ist, um ein lebensfähiges Neuroblastom nachzuweisen

      • Wenn die Läsion bestrahlt wurde, muss die Biopsie ≥ 2 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung durchgeführt werden

  • MIBG-Scan mit positiver Aufnahme an ≥ 1 Stelle

    • Bei persistierender Erkrankung muss eine Biopsie einer MIBG-positiven Stelle durchgeführt worden sein, um ein lebensfähiges Neuroblastom nachzuweisen

      • Wenn die Läsion bestrahlt wurde, muss die Biopsie mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung durchgeführt werden
  • Tumorzellen auf Routinemorphologie (nicht nur durch neuronenspezifische Enolase-Färbung) von bilateralem Knochenmarkaspirat und/oder Biopsie einer Knochenmarkprobe

• Patienten, die in Gruppe I aufgenommen wurden, hatten möglicherweise einen früheren Rückfall oder eine Progression, selbst wenn sie zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine messbaren oder auswertbaren Tumorstellen hatten, einschließlich einer der folgenden:

  • Keine Tumorstellen bei allen Auswertungen
  • Nicht messbarer Tumor im MRT/CT-Scan und/oder messbarer Tumor im CT/MRT, der zuvor bestrahlt wurde
  • MIBG-begeisterte Stelle, die zuvor bestrahlt wurde

• Keine ZNS-parenchymalen oder meningealen Läsionen

  • Schädelbasierte Tumorläsionen mit oder ohne intrakranielle Weichteilausdehnung sind zulässig, sofern keine neurologischen Anzeichen oder Symptome oder Hydrozephalus im Zusammenhang mit der Läsion vorliegen

PATIENTENMERKMALE:

• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Lebenserwartung ≥ 2 Monate
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (Transfusion erlaubt)
• ANC ≥ 500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm^3 (transfusionsunabhängig [d. h. ≥ 1 Woche seit der letzten Thrombozytentransfusion])

• Kreatinin ≤ 1,5 mal normal für das Alter wie folgt:

  • Nicht mehr als 0,8 mg/dl (für Patienten unter 5 Jahren)
  • Nicht mehr als 1,0 mg/dL (für Patienten im Alter von 6-10 Jahren)
  • Nicht mehr als 1,2 mg/dL (für Patienten im Alter von 11-15 Jahren)
  • Nicht mehr als 1,5 mg/dL (für Patienten über 15 Jahre)
• Ejektionsfraktion ≥ 55 % laut Echokardiogramm oder MUGA ODER fraktionelle Verkürzung ≥ 27 % laut Echokardiogramm
• Bilirubin ≤ 1,5-fach normal
• ALT und AST ≤ 3-facher Normalwert (für ALT beträgt die Obergrenze des Normalwerts 45 U/l)
• Triglyceride < 300 mg/dL (nüchtern oder zufälliger Plasmatest)
• Kalzium < 11,6 mg/dl
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen während und für 2 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden
• Normale Lungenfunktion (d. h. keine Ruhedyspnoe oder Sauerstoffbedarf)
• Anfallsleiden erlaubt, sofern die Anfälle mit nicht kontraindizierten Antikonvulsiva kontrolliert werden
• Keine EKG-Abnormalität, die schwerwiegend genug ist, um Herzmedikamente zu rechtfertigen
• Keine Hauttoxizität > Grad 1
• Keine Hämaturie und/oder Proteinurie > +1 bei Urinanalyse
• Keine bekannte Allergie gegen Sojaprodukte
• Keine bekannte schwere Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Weizengluten
• Keine bekannte Intoleranz gegenüber Ketoconazol (Gruppe II)

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien
• Vorherige ZNS-Bestrahlung erlaubt
• Eine vorherige vollständige chirurgische Resektion von ZNS-Läsionen ist zulässig, vorausgesetzt, es gibt keine Hinweise auf ZNS-Läsionen durch MRT- oder CT-Scan bei Studieneintritt
• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Kortikosteroidtherapie bei ZNS-Läsionen
• Mehr als 3 Wochen seit vorheriger myelosuppressiver Chemotherapie und/oder Biologika (4 Wochen für Nitrosoharnstoffe)
• Mehr als 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie an der Stelle der biopsierten Läsion oder der einzigen Stelle der messbaren Erkrankung
• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger Großfeld-Strahlentherapie (z. B. Ganzkörperbestrahlung, Craniospinaltherapie oder Strahlentherapie des gesamten Abdomens, der gesamten Lunge oder mehr als 50 % des Markraums)
• Mindestens 3 Monate seit vorheriger autologer Stammzelltransplantation
• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger therapeutischer MIBG
• Mehr als 7 Tage seit früheren hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
• Keine vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Keine vorherige Organtransplantation

• Keine vorherige IV Fenretinid (4-HPR) Emulsion (andere Retinoide erlaubt)

  • Eine vorherige Therapie mit 3 % 4-HPR Lym-X-Sorb™ (LXS)-Pulver zum Einnehmen ist erlaubt, vorausgesetzt, der Patient nimmt das Medikament noch ein und es steht nicht für eine weitere Verwendung zur Verfügung
  • Vorherige NCI 4-HPR-Maisölkapsel erlaubt, vorausgesetzt, der Patient hat das Medikament nicht wegen Toxizität abgesetzt
• Keine gleichzeitige Antiarrhythmie-Medikamente
• Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel, einschließlich Chemotherapie
• Keine gleichzeitigen immunmodulatorischen Mittel, einschließlich systemischer Kortikosteroide
• Keine gleichzeitige zusätzliche Gabe von Vitamin A, E oder Ascorbinsäure (Vitamin C), außer wenn sie in routinemäßigen Vitaminpräparaten zur vollständigen parenteralen Ernährung oder in einer einzelnen täglichen oralen Standarddosis eines Multivitaminpräparats enthalten ist
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die im Verdacht stehen, Pseudotumor cerebri zu verursachen, einschließlich Tetracyclin, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin, Phenytoin, Sulfonamide, Lithium, Amiodaron oder Vitamin A (außer als routinemäßiges Multivitaminpräparat)
• Keine gleichzeitige Kräuterergänzung oder andere alternative Therapiemedikamente
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die potenziell als Modulatoren der intrazellulären Ceramidspiegel oder der Ceramidzytotoxizität, des Sphingolipidtransports oder des p-Glykoprotein- (MDR1) oder MRP1-Medikamenten-/Lipidtransporters wirken können, einschließlich Cyclosporin oder Analogon, Verapamil, Tamoxifen oder Analogon, Ketoconazol (außer wenn registriert in Gruppe II), Chlorpromazin, Mifepriston, Indomethacin oder Sulfinpyrazon
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die die Magensäureproduktion verringern (z. B. Ranitidin) oder den Magen-pH-Wert erhöhen (z. B. Tums) (Gruppe II)

• Keine gleichzeitige Kortikosteroide zur Erbrechenskontrolle

  • Systemische Kortikosteroide zur Asthmakontrolle erlaubt, wenn minimiert
  • Inhalative Kortikosteroide zur Asthmakontrolle und Steroide bei routinemäßigen Stoffwechselmangelzuständen erlaubt
• Eine gleichzeitige palliative Strahlentherapie ist nur an Stellen erlaubt, die nicht zur Messung des Ansprechens verwendet werden