Intravaginální LACTIN-V pro prevenci recidivující infekce močových cest

Účel: Účelem této studie je zhodnotit bezpečnost vaginálního čípku LACTIN-V (Lactobacillus crispatus CTV-05) a také účinnost použití LACTIN-V v prevenci rekurentních infekcí močových cest (RUTI) u žen. Předměty studie budou zahrnovat premenopauzální ženy s anamnézou častých RUTI. V rámci této studie budeme také hodnotit růst laktobacilů a bakterií způsobujících infekci močových cest (UTI) ve vagíně žen po použití LACTIN-V.

Odůvodnění: LACTIN-V se skládá z L. crispatus. L. crispatus je bakterie, která přirozeně roste ve vagíně zdravých žen. To je považováno za důležité při prevenci vaginálních infekcí a UTI. S ohledem na prevenci UTI se předpokládá, že L. crispatus zabraňuje růstu bakterií způsobujících UTI (jako je E. coli) ve vagíně, a tak zabraňuje těmto bakteriím způsobujícím UTI vstoupit do ženské močové trubice a způsobit infekce v močovém měchýři (cystitida). Existují epidemiologické důkazy na podporu tohoto preventivního mechanismu, protože nepřítomnost L. crispatus a příbuzných laktobacilů ve vagíně byla spojena s vaginálním růstem E. coli a s UTI. Vědecké důkazy podporují schopnost laktobacilů předcházet vaginálnímu růstu E. coli tím, že překonávají E. coli ve vaginální kolonizaci a prostřednictvím produkce toxinů, jako je kyselina mléčná, peroxid vodíku a bakteriociny.

LACTIN-V obsahuje specifický kmen L. crispatus, CTV-05, který byl izolován z pochvy zdravé ženy. Byl připraven jako vaginální čípek za účelem obnovení růstu zdravého L. crispatus ve vagíně žen s častou RUTI. Jak je uvedeno výše, tyto ženy mají často nedostatek zdravého růstu vaginálních laktobacilů, a proto nemusí mít ochrannou funkci těchto přírodních organismů. Doufáme, že použití LACTIN-V povede u těchto žen k vaginálnímu růstu ochranných laktobacilů, což následně zabrání vaginálnímu růstu E. coli a dalších bakterií způsobujících UTI. Dosavadní studie fáze 1 a 2 LACTIN-V prokázaly, že toto „probiotikum“ je bezpečné a dobře snášené.

Impulsem pro tuto studii je naléhavá potřeba neantibiotických strategií k prevenci UTI. UTI je jednou z nejčastějších bakteriálních infekcí. To vede ke značné nemocnosti a nákladům na zdravotní péči. Časté používání antibiotik k léčbě a profylaxi proti UTI přispívá k prevalenci bakterií rezistentních na antibiotika, které také ztěžují léčbu UTI. Potenciální výhodou LACTIN-V je tedy to, že jde o přírodní produkt, který může zabránit UTI bez použití antibiotik. Pokud se ukáže jako účinné, mohlo by to snížit nemocnost a náklady na zdravotní péči spojené s UTI a také snížit celkové užívání antibiotik a odpovídající prevalenci antibiotické rezistence mezi bakteriemi způsobujícími UTI.

Primární cíl: Primárním cílem je vyhodnotit bezpečnost LACTIN-V ve srovnání s placebem u žen před menopauzou s recidivujícími nekomplikovanými UTI.

Sekundární cíle:

1. Vyhodnotit účinnost přípravku LACTIN-V ve srovnání s placebem při snižování výskytu symptomatické a pravděpodobné infekce močových cest (definováno níže).
2. Vyhodnotit účinnost LACTIN-V ve srovnání s placebem při zkrácení doby do recidivy symptomatické a pravděpodobné infekce močových cest.
3. Vyhodnotit účinnost LACTIN-V ve srovnání s placebem při snižování prevalence asymptomatické infekce močových cest (definováno níže).
4. Vyhodnotit vaginální růst CTV-05 u subjektů užívajících LACTIN-V ve srovnání s placebem.
5. Vyhodnotit vaginální růst laktobacilů u subjektů užívajících LACTIN-V ve srovnání se subjekty užívajícími placebo.
6. Vyhodnotit vaginální růst E. coli u subjektů užívajících LACTIN-V ve srovnání se subjekty užívajícími placebo.

Definice případů:

Symptomatická UTI: Jeden nebo více příznaků UTI (dysurie, urgence, frekvence, suprapubická bolest, bolest v boku) s pozitivní kultivací moči. U symptomatických subjektů je pozitivní kultivace moči definována jako >= 10^2/ml bakterií způsobujících UTI. Epizody infekce močových cest budou zaznamenány jako symptomatická infekce močových cest, pokud negativní kultivace moči při návštěvě 2 nebo při jiné návštěvě v rámci studie potvrdí vymizení předchozí infekce močových cest (aby se odlišila nová symptomatická infekce močových cest od perzistující infekce močových cest).

Asymptomatická UTI: Pozitivní kultivace moči u subjektu, který nehlásí žádné močové příznaky. U asymptomatických subjektů je pozitivní kultivace moči definována jako >= 10^5/ml bakterií způsobujících UTI. Epizody UTI budou zaznamenány jako asymptomatické UTI, pokud negativní kultivace moči při návštěvě 2 nebo při jiné návštěvě v rámci studie potvrdí vymizení předchozí UTI (aby se odlišila nová asymptomatická UTI od perzistující UTI).

Pravděpodobná infekce močových cest: Jeden nebo více příznaků infekce močových cest (dysurie, urgence, frekvence, suprapubická bolest, bolest v boku) u subjektu, který kontaktoval poskytovatele zdravotní péče a byl léčen antibiotiky na infekci močových cest bez potvrzení kultivace moči. Epizody UTI budou zaznamenány jako Pravděpodobná UTI, pokud negativní kultivace moči při návštěvě 2 nebo při jiné návštěvě v rámci studie potvrdí vyřešení předchozí UTI (aby se odlišila nová Pravděpodobná UTI od přetrvávající UTI).

Perzistentní UTI: Pozitivní kultivace moči po antibiotické léčbě na UTI.

Obecné postupy: Toto bude randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie LACTIN-V. Subjekty budou zahrnovat 100 premenopauzálních žen s anamnézou častých RUTI, které jsou v současné době nebo nedávno léčeny pro symptomatickou UTI trimethoprim-sulfamethoxazolem. Trimethoprim-sulfamethoxazol je jedním z několika antibiotik považovaných za standard péče při léčbě symptomatické UTI. Subjekty budou randomizovány tak, že 50 žen dostane LACTIN-V v dávce 5x10^8 CFU/čípek a 50 žen dostane placebo. LACTIN-V a placebo se mají užívat jednou denně po dobu pěti dnů během prvního týdne užívání a následně jednou týdně po dobu 10 týdnů ve dnech 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 a 71 celkem 15 dávek během 11 týdnů. Subjekty podstoupí pět plánovaných návštěv a obdrží dva telefonáty:

Návštěva 1 je screeningová návštěva. Tato návštěva se uskuteční během nebo brzy po vyhodnocení symptomatické UTI. Během návštěvy 1 dojde k následujícímu: informovaný souhlas, přezkoumání způsobilosti, anamnéza, fyzikální vyšetření, vyšetření pánve, Pap stěr, těhotenský test moči a screeningové testy na kapavku, chlamydie, bakteriální vaginózu, kvasinky a trichomonas. Subjekty poskytnou vzorky moči pro mikroskopickou analýzu, analýzu proužkem, kultivaci a testování citlivosti na antibiotika a vzorky vaginální tekutiny pro laboratorní hodnocení vaginálního růstu laktobacilů (včetně CTV-05).

Návštěva 2 je Randomizační návštěva a představuje týden 1 studie. Návštěva 2 se uskuteční 3-10 dní po ukončení antibiotické terapie UTI. Subjektům bude potvrzena jejich způsobilost a podstoupí cílené vyšetření pánve bez zrcadla nebo bimanuální vyšetření, pokud to není klinicky indikováno, podstoupí screeningový test na bakteriální vaginózu, kvasinky a trichomonas a podstoupí opakovaný těhotenský test. Subjekty také poskytnou vzorky moči a vaginální tekutiny jako při návštěvě 1. Subjekty budou poté randomizovány do skupiny LACTIN-V nebo placeba. Subjekty umístí první čípek pod dohled a budou instruováni, aby používali 7denní studijní kalendář k zaznamenávání užívání studijního produktu a souvisejících příznaků během prvního týdne a používali 10týdenní studijní kalendář k zaznamenávání užívání studijního přípravku a souvisejících příznaků poté.

Telefonický hovor 4. až 7. dne: Účelem tohoto telefonátu je zhodnotit použití studijního produktu a také jakékoli související příznaky.

Návštěva 3 se uskuteční během 2. týdne, dnů 8-14 po randomizaci. Subjekty budou dotázány na použití studijního produktu, nežádoucí účinky a symptomy. Subjekty podstoupí cílené fyzické a pánevní vyšetření bez zrcadlového nebo bimanuálního vyšetření, pokud to není klinicky indikováno. Subjekty budou mít screeningový test na bakteriální vaginózu a budou jim poskytnuty vzorky moči a vaginální tekutiny jako dříve.

Návštěva 4 proběhne během 11. týdne a bude podobná návštěvě 3.

Návštěva 5 se uskuteční během 16. týdne. Postup pro návštěvu 5 bude podobný jako u návštěvy 3 a 4. Během této návštěvy však subjekty podstoupí kompletní vyšetření pánve včetně zrcadlového a bimanuálního vyšetření a podstoupí opakovaný těhotenský test.

9měsíční telefonní hovor: Účelem tohoto telefonátu je zhodnotit výskyt nežádoucích příhod, symptomů UTI, nových UTI nebo jiných lékařských diagnóz a těhotenství.

Kromě výše uvedených plánů návštěv budou subjekty požádány, aby se dostavily na výzkumnou kliniku na neplánované návštěvy, pokud zaznamenají jakékoli nežádoucí účinky nebo nové příznaky UTI. Během těchto neplánovaných návštěv subjekty podstoupí anamnézu, fyzické a kompletní vyšetření pánve, screeningové testy na bakteriální vaginózu, kvasinky a trichomonas, stejně jako na další pohlavně přenosné choroby, jak je klinicky indikováno. Subjekty poskytnou vzorky moči pro mikroskopickou analýzu, analýzu proužkem, kultivaci a testování citlivosti na antibiotika. Subjekty poskytnou vzorky vaginální tekutiny pro hodnocení růstu CTV-05, laktobacilů a E. coli.

Subjekty, u kterých byla během studie diagnostikována symptomatická UTI, budou léčeni antibiotiky. Poté budou požádáni, aby se vrátili na studijní kliniku ke kontrolní kultivaci moči o dva týdny později, aby se potvrdilo vyřešení UTI.

Laboratorní postupy budou zahrnovat:

• navlhčená sklíčka s vaginální tekutinou (všechny návštěvy)
• vyšetření močovou měrkou (všechny návštěvy)
• těhotenský test z moči (1., 2. a 5. návštěva)
• Pap stěr (1. návštěva)
• Testování na kapavku a chlamydie kulturou (návštěva 1, další návštěvy, jak je uvedeno)
• analýza moči (všechny návštěvy)
• kultivace moči (všechny návštěvy)
• Gramové barvení a kultivace vzorků vaginální tekutiny (všechny návštěvy)
• Rep-PCR pro CTV-05 (návštěvy 2-5)
• Amplifikace DNA vaginální flóry (všechny návštěvy)

Statistická analýza: Primární kohortou pro analýzu bude kohorta se záměrem léčit (ITT). ITT kohorta je definována jako subjekty, které jsou ve studii randomizovány. Další kohorty, které budou hodnoceny, budou zahrnovat modifikované kohorty ITT, Hodnotitelné a podle protokolu.