Интравагинальный LACTIN-V для профилактики рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей

Цель: целью данного исследования является оценка безопасности вагинальных суппозиториев ЛАКТИН-V (Lactobacillus crispatus CTV-05), а также эффективность использования ЛАКТИНА-В в профилактике рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (РИМП) у женщин. Субъекты исследования будут включать женщин в пременопаузе с частыми ИМП в анамнезе. В рамках этого исследования мы также оценим рост лактобацилл и бактерий, вызывающих инфекцию мочевыводящих путей (ИМП), во влагалище женщин после применения LACTIN-V.

Обоснование: LACTIN-V состоит из L. crispatus. L. crispatus — это бактерия, которая естественным образом размножается во влагалище здоровых женщин. Считается, что это важно для предотвращения вагинальной инфекции и ИМП. Что касается профилактики ИМП, считается, что L. crispatus предотвращает рост бактерий, вызывающих ИМП (таких как кишечная палочка), во влагалище и, таким образом, препятствует проникновению этих вызывающих ИМП бактерий в женскую уретру и возникновению инфекция в мочевом пузыре (цистит). Имеются эпидемиологические данные, подтверждающие этот профилактический механизм, поскольку отсутствие L. crispatus и родственных лактобацилл во влагалище было связано с ростом вагинальной кишечной палочки и ИМП. Научные данные подтверждают способность лактобацилл предотвращать рост вагинальной E. coli за счет вытеснения E. coli при вагинальной колонизации и за счет продукции токсинов, таких как молочная кислота, перекись водорода и бактериоцины.

LACTIN-V содержит специфический штамм L. crispatus, CTV-05, выделенный из влагалища здоровой женщины. Он был приготовлен в виде вагинальных суппозиториев с целью восстановления роста здоровых L. crispatus во влагалище женщин, страдающих частыми ИМП. Как указывалось выше, у этих женщин часто наблюдается дефицит роста здоровых вагинальных лактобацилл, и поэтому они могут не испытывать на себе защитную функцию этих естественных организмов. Есть надежда, что использование LACTIN-V приведет к росту во влагалище защитных молочнокислых бактерий у этих женщин, что, в свою очередь, предотвратит рост во влагалище кишечной палочки и других бактерий, вызывающих ИМП. На сегодняшний день исследования LACTIN-V фазы 1 и 2 показали, что этот «пробиотик» безопасен и хорошо переносится.

Стимулом для этого исследования является острая необходимость в неантибиотических стратегиях профилактики ИМП. ИМП является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций. Это приводит к значительной заболеваемости и затратам на здравоохранение. Частое использование антибиотиков для лечения и профилактики ИМП способствует распространению устойчивых к антибиотикам бактерий, что также затрудняет лечение ИМП. Таким образом, потенциальным преимуществом LACTIN-V является то, что это натуральный продукт, который может предотвратить ИМП без использования антибиотиков. Если он окажется эффективным, он может снизить заболеваемость и расходы на здравоохранение, связанные с ИМП, а также уменьшить общее использование антибиотиков и соответствующую распространенность устойчивости к антибиотикам среди бактерий, вызывающих ИМП.

Основная цель: Основная цель состоит в том, чтобы оценить безопасность LACTIN-V по сравнению с плацебо у женщин в пременопаузе с рецидивирующей неосложненной ИМП.

Второстепенные цели:

1. Оценить эффективность LACTIN-V по сравнению с плацебо в снижении частоты симптоматической и вероятной ИМП (определение приведено ниже).
2. Оценить эффективность LACTIN-V по сравнению с плацебо в снижении времени до рецидива симптоматической и вероятной ИМП.
3. Оценить эффективность LACTIN-V по сравнению с плацебо в снижении распространенности бессимптомной ИМП (определение приведено ниже).
4. Оценить вагинальный рост CTV-05 у субъектов, принимавших LACTIN-V, по сравнению с плацебо.
5. Оценить вагинальный рост лактобацилл у субъектов, принимавших LACTIN-V, по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо.
6. Оценить вагинальный рост E. coli у субъектов, принимавших LACTIN-V, по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо.

Определения случая:

Симптоматическая ИМП: один или несколько симптомов ИМП (дизурия, императивные позывы, частые, надлобковая боль, боль в боку) с положительным посевом мочи. У пациентов с симптомами положительный результат посева мочи определяется как >= 10^2/мл бактерий, вызывающих ИМП. Эпизоды ИМП будут регистрироваться как симптоматические ИМП, если отрицательный результат посева мочи при визите 2 или во время другого промежуточного визита для исследования подтверждает разрешение предшествующей ИМП (чтобы отличить новую симптоматическую ИМП от персистирующей ИМП).

Бессимптомная ИМП: положительная культура мочи у субъекта, который не сообщает о симптомах мочеиспускания. У бессимптомных субъектов положительный посев мочи определяется как >= 10^5/мл бактерий, вызывающих ИМП. Эпизоды ИМП будут регистрироваться как бессимптомные ИМП, если отрицательный результат посева мочи при визите 2 или во время другого промежуточного исследовательского визита подтверждает разрешение предшествующей ИМП (чтобы отличить новую бессимптомную ИМП от персистирующей ИМП).

Вероятная ИМП: один или несколько симптомов ИМП (дизурия, императивные позывы, учащение, боль в надлобковой области, боль в боку) у субъекта, который связался с поставщиком медицинских услуг и лечился антибиотиками по поводу ИМП без подтверждающего посева мочи. Эпизоды ИМП будут регистрироваться как Вероятная ИМП, если отрицательный результат посева мочи при посещении 2 или во время другого промежуточного исследовательского визита подтверждает разрешение предшествующей ИМП (чтобы отличить новую Вероятную ИМП от персистирующей ИМП).

Персистирующая ИМП: положительная культура мочи после лечения антибиотиками ИМП.

Общие процедуры: Это будет рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование LACTIN-V. Субъекты будут включать 100 женщин в пременопаузе с частыми ИМП в анамнезе, которые в настоящее время или недавно лечатся от симптоматической ИМП триметоприм-сульфаметоксазолом. Триметоприм-сульфаметоксазол является одним из нескольких антибиотиков, считающихся стандартом лечения симптоматической ИМП. Субъекты будут рандомизированы таким образом, что 50 женщин получат LACTIN-V в дозе 5x10^8 КОЕ/суппозиторий, а 50 женщин получат плацебо. LACTIN-V и плацебо следует принимать один раз в день в течение пяти дней в течение первой недели использования, а затем один раз в неделю в течение 10 недель в дни 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 и 71, всего 15 доз в течение 11 недель. Субъекты пройдут пять запланированных посещений и получат два телефонных звонка:

Визит 1 — визит для скрининга. Этот визит будет иметь место во время или вскоре после оценки симптоматической ИМП. Во время визита 1 будет проведено следующее: информированное согласие, проверка соответствия критериям, сбор анамнеза, медицинский осмотр, гинекологический осмотр, мазок Папаниколау, анализ мочи на беременность и скрининговые тесты на гонорею, хламидиоз, бактериальный вагиноз, дрожжевые грибки и трихомонад. Субъекты будут предоставлять образцы мочи для микроскопического анализа, анализа полосками, посева и тестирования на чувствительность к антибиотикам, а также образцы вагинальной жидкости для лабораторной оценки вагинального роста лактобацилл (включая CTV-05).

Визит 2 является визитом для рандомизации и представляет собой неделю 1 исследования. Визит 2 состоится через 3-10 дней после завершения антибактериальной терапии ИМП. Субъектам будет подтверждено их право на участие, и они пройдут целенаправленное обследование органов малого таза без зеркала или бимануального исследования, если нет клинических показаний, пройдут скрининговый тест на бактериальный вагиноз, дрожжевые грибки и трихомонады, а также повторный тест на беременность. Субъекты также будут предоставлять образцы мочи и вагинальной жидкости, как и при посещении 1. Затем субъекты будут рандомизированы для получения LACTIN-V или плацебо. Субъекты поместят первый суппозиторий под наблюдение и будут проинструктированы использовать 7-дневный календарь исследования для записи использования исследуемого продукта и связанных с ним симптомов в течение первой недели, а также использовать 10-недельный календарь исследования для записи использования исследуемого продукта и связанных с ним симптомов. после этого.

Телефонный звонок в дни 4–7: Целью этого телефонного звонка является оценка использования исследуемого продукта, а также любых связанных с ним симптомов.

Визит 3 произойдет в течение недели 2, дни 8-14 после рандомизации. Субъектов будут спрашивать об использовании исследуемого продукта, нежелательных явлениях и симптомах. Субъекты будут подвергаться целенаправленному физическому и тазовому обследованию без зеркала или бимануального обследования, если только это не будет клинически показано. Субъекты будут проходить скрининговый тест на бактериальный вагиноз и сдавать образцы мочи и вагинальной жидкости, как и раньше.

Визит 4 произойдет в течение 11-й недели и будет аналогичен визиту 3.

Посещение 5 произойдет на 16-й неделе. Процедуры визита 5 будут аналогичны процедурам визитов 3 и 4. Однако во время этого визита испытуемые пройдут полное обследование органов малого таза, включая осмотр с помощью зеркала и бимануальное обследование, а также повторный тест на беременность.

Телефонный звонок через 9 месяцев: Целью этого телефонного звонка является оценка возникновения нежелательных явлений, симптомов ИМП, новых ИМП или других медицинских диагнозов, а также беременности.

В дополнение к посещениям по расписанию, указанным выше, субъектам будет предложено прийти в исследовательскую клинику для незапланированных посещений, если у них возникнут какие-либо нежелательные явления или новые симптомы ИМП. Во время этих незапланированных посещений испытуемые будут проходить сбор анамнеза, физический и полный тазовый осмотр, скрининговые тесты на бактериальный вагиноз, дрожжевые грибки и трихомонад, а также на другие заболевания, передающиеся половым путем, по клиническим показаниям. Субъекты предоставят образцы мочи для микроскопического анализа, анализа полосками, посева и тестирования на чувствительность к антибиотикам. Субъекты предоставят образцы вагинальной жидкости для оценки роста CTV-05, лактобактерий и кишечной палочки.

Субъектам, у которых во время исследования была диагностирована симптоматическая ИМП, будет назначено лечение антибиотиками. Затем их попросят вернуться в исследовательскую клинику для последующего посева мочи через две недели, чтобы подтвердить разрешение ИМП.

Лабораторные процедуры будут включать:

• влажные препараты вагинального секрета (все визиты)
• анализ мочи с помощью тест-полоски (все визиты)
• тест мочи на беременность (посещения 1, 2 и 5)
• Мазок Папаниколау (посещение 1)
• Посев на гонорею и хламидиоз (посещение 1, другие посещения по показаниям)
• анализ мочи (все визиты)
• посев мочи (все визиты)
• окраска по Граму и посев образцов вагинального секрета (все визиты)
• Rep-PCR для CTV-05 (посещения 2-5)
• Амплификация ДНК вагинальной флоры (все визиты)

Статистический анализ. Первичной когортой для анализа будет когорта пациентов, получающих лечение (ITT). Когорта ITT определяется как субъекты, которые рандомизированы в исследовании. Другие когорты, подлежащие оценке, будут включать модифицированные ITT, когорты, подлежащие оценке, и когорты согласно протоколу.