阴道内 LACTIN-V 预防复发性尿路感染

目的：本研究的目的是评估阴道栓剂 LACTIN-V（卷曲乳杆菌 CTV-05）的安全性以及使用 LACTIN-V 预防女性复发性尿路感染 (RUTI) 的疗效。 研究对象将包括有频繁 RUTI 病史的绝经前妇女。 作为这项研究的一部分，我们还将评估使用 LACTIN-V 后女性阴道中乳杆菌和引起尿路感染 (UTI) 的细菌的生长情况。

基本原理：LACTIN-V 由 L. crispatus 组成。 L. crispatus 是一种在健康女性阴道中自然生长的细菌。 它被认为对预防阴道感染和 UTI 很重要。 在预防 UTI 方面，L. crispatus 被认为可以防止阴道内引起 UTI 的细菌（如大肠杆菌）的生长，从而防止这些引起 UTI 的细菌进入女性尿道并导致膀胱感染（膀胱炎）。 有流行病学证据支持这种预防机制，因为阴道中没有卷曲乳杆菌和相关乳酸杆菌与阴道大肠杆菌生长和 UTI 相关。 科学证据支持乳酸杆菌通过在阴道定植方面与大肠杆菌竞争以及通过产生乳酸、过氧化氢和细菌素等毒素来防止阴道大肠杆菌生长的能力。

LACTIN-V 含有一种特定的卷曲乳杆菌菌株 CTV-05，它是从一名健康女性的阴道中分离出来的。 它被制成阴道栓剂，目的是在经常出现 RUTI 的女性的阴道中恢复健康的 L. crispatus 的生长。 如上所述，这些女性通常缺乏健康的阴道乳酸杆菌生长，因此可能无法体验到这些天然生物体的保护功能。 希望 LACTIN-V 的使用会导致这些女性的保护性乳酸杆菌在阴道内生长，进而防止大肠杆菌和其他引起 UTI 的细菌在阴道内生长。 迄今为止，LACTIN-V 的 1 期和 2 期研究表明这种“益生菌”是安全且耐受性良好的。

这项研究的推动力是迫切需要非抗生素策略来预防 UTI。 UTI 是最常见的细菌感染之一。 它导致大量的发病率和医疗保健费用。 频繁使用抗生素治疗和预防 UTI 会导致抗生素耐药细菌的流行，这也使治疗 UTI 变得更加困难。 因此，LACTIN-V 的潜在优势在于它是一种天然产物，可以在不使用抗生素的情况下预防 UTI。 如果它被证明是有效的，它可以降低与 UTI 相关的发病率和医疗保健成本，并减少总体抗生素使用和导致 UTI 的细菌中抗生素耐药性的相应流行率。

主要目的：主要目的是评估 LACTIN-V 与安慰剂相比在患有复发性单纯性 UTI 的绝经前妇女中的安全性。

次要目标：

1. 与安慰剂相比，评估 LACTIN-V 在降低有症状和可能 UTI（定义见下文）发生率方面的功效。
2. 与安慰剂相比，评估 LACTIN-V 在缩短有症状和可能 UTI 复发时间方面的疗效。
3. 与安慰剂相比，评估 LACTIN-V 在降低无症状 UTI（定义见下文）患病率方面的疗效。
4. 与安慰剂相比，评估使用 LACTIN-V 的受试者中 CTV-05 的阴道生长。
5. 与使用安慰剂的受试者相比，评估使用 LACTIN-V 的受试者中乳酸杆菌的阴道生长。
6. 与使用安慰剂的受试者相比，评估使用 LACTIN-V 的受试者中大肠杆菌的阴道生长。

案例定义：

症状性 UTI：一种或多种 UTI 症状（排尿困难、尿急、尿频、耻骨上疼痛、腰痛），尿培养呈阳性。 在有症状的受试者中，尿培养阳性定义为 >= 10^2/ml 的 UTI 致病细菌。 如果在第 2 次访视或另一次中期研究访视时尿液培养呈阴性，确认之前的 UTI 已解决（以便将新的症状性 UTI 与持续性 UTI 区分开来），UTI 发作将被记录为症状性 UTI。

无症状尿路感染：报告无泌尿系统症状的受试者尿液培养呈阳性。 在无症状受试者中，阳性尿液培养定义为 >= 10^5/ml 引起 UTI 的细菌。 如果第 2 次访视或另一次中期研究访视的尿培养阴性证实之前的 UTI 已解决（以区分新的无症状 UTI 和持续性 UTI），UTI 发作将被记录为无症状 UTI。

可能的 UTI：受试者的一种或多种 UTI 症状（排尿困难、尿急、尿频、耻骨上疼痛、侧腹痛），该受试者联系了医疗保健提供者并接受了针对 UTI 的抗生素治疗，但未进行尿培养确认。 如果第 2 次访视或另一次中期研究访视的尿培养呈阴性，确认之前的 UTI 已解决（以区分新的疑似 UTI 和持续性 UTI），UTI 发作将被记录为疑似 UTI。

持续性 UTI：UTI 抗生素治疗后尿液培养呈阳性。

一般程序：这将是 LACTIN-V 的随机、双盲、安慰剂对照试验。 受试者将包括 100 名有频繁 RUTI 病史的绝经前妇女，她们目前或最近正在接受甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑治疗有症状的 UTI。 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑是被认为是治疗症状性尿路感染的标准护理的几种抗生素之一。 受试者将被随机分配，50 名女性将接受剂量为 5x10^8 CFU/栓剂的 LACTIN-V，50 名女性将接受安慰剂。 LACTIN-V 和安慰剂在使用的第一周内每天服用一次，持续 5 天，然后在第 8、15、22、29、36、43、50、57、64 和 10 周内每周服用一次，持续 10 周在 11 周内总共 15 剂 71 剂。 受试者将接受五次预定的访问并接到两个电话：

访问 1 是筛选访问。 这次访问将在评估有症状的 UTI 期间或之后不久进行。 访问 1 期间将进行以下操作：知情同意、资格审查、病史、身体检查、骨盆检查、子宫颈抹片检查、尿妊娠试验以及淋病、衣原体、细菌性阴道病、酵母菌和毛滴虫的筛查试验。 受试者将提供用于显微镜分析、试纸分析、培养和抗生素敏感性测试的尿液样本，以及用于实验室评估乳酸杆菌（包括 CTV-05）阴道生长的阴道液样本。

第 2 次访问是随机化访问，代表研究的第 1 周。 第 2 次访问将在 UTI 抗生素治疗完成后 3-10 天进行。 受试者将确认其资格并接受重点骨盆检查，无需窥器或双手检查，除非有临床指征，并进行细菌性阴道病、酵母菌和毛滴虫的筛查试验，并进行重复妊娠试验。 受试者还将像访问 1 中一样提供尿液和阴道液样本。然后受试者将被随机分配到 LACTIN-V 或安慰剂组。 受试者将在监督下放置第一个栓剂，并被指导使用 7 天的研究日历记录第一周的研究产品使用和相关症状，并使用 10 周的研究日历记录研究产品的使用和相关症状此后。

第 4-7 天电话：此电话的目的是评估研究产品的使用情况以及任何相关症状。

第 3 次访问将发生在第 2 周，即随机分组后的第 8-14 天。 将询问受试者有关研究产品的使用、不良事件和症状。 除非有临床指征，否则受试者将在没有窥器或双手检查的情况下进行集中的身体和骨盆检查。 受试者将进行细菌性阴道病筛查试验，并像以前一样提供尿液和阴道液样本。

第 4 次访视将在第 11 周期间进行，与第 3 次访视类似。

第 16 周将进行第 5 次访问。 访问 5 的程序将与访问 3 和 4 的程序类似。 然而，在这次访问期间，受试者将接受完整的骨盆检查，包括窥器和双手检查，并接受重复妊娠试验。

9 个月电话：此电话的目的是评估不良事件的发生、UTI 症状、新的 UTI 或其他医学诊断以及怀孕。

除了上述计划访问外，如果受试者遇到任何不良事件或 UTI 的新症状，他们将被要求到研究诊所进行计划外访问。 在这些计划外的访问期间，受试者将接受病史、身体检查和完整的盆腔检查、细菌性阴道病、酵母菌和毛滴虫的筛查测试，以及临床指示的其他性传播疾病。 受试者将提供尿液样本用于显微镜分析、试纸分析、培养和抗生素敏感性测试。 受试者将提供阴道液样本以评估 CTV-05、乳酸菌和大肠杆菌的生长。

在研究期间被诊断患有症状性 UTI 的受试者将接受抗生素治疗。 然后他们将被要求在两周后返回研究诊所进行后续尿培养，以确认 UTI 解决方案。

实验室程序将包括：

• 阴道分泌物湿片（所有就诊）
• 尿液试纸测试（所有访问）
• 尿妊娠试验（访问 1、2 和 5）
• 子宫颈抹片检查（访问 1）
• 通过培养检测淋病和衣原体（第 1 次访视，其他指定的访视）
• 尿液分析（所有就诊）
• 尿液培养（所有就诊）
• 阴道分泌物标本的革兰氏染色和培养（所有就诊）
• CTV-05 的重复 PCR（访问 2-5）
• 阴道菌群的 DNA 扩增（所有就诊）

统计分析：用于分析的主要队列将是意向治疗 (ITT) 队列。 ITT 队列定义为在研究​​中随机分配的受试者。 其他要评估的队列将包括修改后的 ITT、可评估和符合协议的队列。