LACTIN-V intravaginal para la prevención de la infección urinaria recurrente

Propósito: El propósito de este estudio es evaluar la seguridad del ovulo vaginal LACTIN-V (Lactobacillus crispatus CTV-05), así como la eficacia del uso de LACTIN-V en la prevención de infecciones urinarias recurrentes (RUTI) en mujeres. Los sujetos del estudio incluirán mujeres premenopáusicas con antecedentes de RUTI frecuentes. Como parte de este estudio, también evaluaremos el crecimiento de bacterias que causan infecciones del tracto urinario (ITU) y lactobacilos en las vaginas de las mujeres después del uso de LACTIN-V.

Justificación: LACTIN-V está compuesto por L. crispatus. L. crispatus es una bacteria que crece naturalmente en la vagina de mujeres sanas. Se cree que es importante en la prevención de infecciones vaginales y UTI. Con respecto a la prevención de la ITU, se cree que L. crispatus previene el crecimiento de bacterias que causan ITU (como E. coli) en la vagina y, por lo tanto, evita que estas bacterias que causan ITU puedan ingresar a la uretra femenina y causar infección en la vejiga (cistitis). Existe evidencia epidemiológica que respalda este mecanismo de prevención, ya que la ausencia de L. crispatus y lactobacilos relacionados de la vagina se ha asociado con el crecimiento vaginal de E. coli y con ITU. La evidencia científica respalda la capacidad de los lactobacilos para prevenir el crecimiento vaginal de E. coli superando a E. coli en la colonización vaginal y mediante la producción de toxinas como ácido láctico, peróxido de hidrógeno y bacteriocinas.

LACTIN-V contiene una cepa específica de L. crispatus, CTV-05, que se aisló de la vagina de una mujer sana. Se preparó como un supositorio vaginal con el propósito de restaurar el crecimiento de L. crispatus saludable en las vaginas de mujeres que experimentan RUTI frecuentes. Como se indicó anteriormente, estas mujeres a menudo tienen una deficiencia de crecimiento saludable de lactobacilos vaginales y, por lo tanto, es posible que no experimenten la función protectora de estos organismos naturales. Se espera que el uso de LACTIN-V conduzca al crecimiento vaginal de lactobacilos protectores en estas mujeres que, a su vez, prevendrán el crecimiento vaginal de E. coli y otras bacterias que causan ITU. Los estudios de fase 1 y 2 de LACTIN-V hasta la fecha han demostrado que este "probiótico" es seguro y bien tolerado.

El ímpetu de este estudio es la necesidad urgente de estrategias no antibióticas para prevenir la ITU. La UTI es una de las infecciones bacterianas más comunes. Conduce a una morbilidad sustancial y costos de atención médica. El uso frecuente de antibióticos para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones urinarias contribuye a la prevalencia de bacterias resistentes a los antibióticos, lo que también dificulta el tratamiento de las infecciones urinarias. Por lo tanto, la ventaja potencial de LACTIN-V es que es un producto natural que puede prevenir la ITU sin el uso de antibióticos. Si demuestra ser eficaz, podría disminuir la morbilidad y los costos de atención médica asociados con la ITU, así como disminuir el uso general de antibióticos y la prevalencia correspondiente de resistencia a los antibióticos entre las bacterias que causan la ITU.

Objetivo principal: El objetivo principal es evaluar la seguridad de LACTIN-V, en comparación con el placebo, en mujeres premenopáusicas con UTI recurrente sin complicaciones.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar la eficacia de LACTIN-V, en comparación con el placebo, para reducir la incidencia de infecciones urinarias probables y sintomáticas (definidas a continuación).
2. Evaluar la eficacia de LACTIN-V, en comparación con el placebo, en la disminución del tiempo hasta la recurrencia de la ITU sintomática y probable.
3. Evaluar la eficacia de LACTIN-V, en comparación con el placebo, para reducir la prevalencia de ITU asintomática (definida a continuación).
4. Evaluar el crecimiento vaginal de CTV-05 en sujetos que utilizan LACTIN-V en comparación con el placebo.
5. Evaluar el crecimiento vaginal de lactobacilos en sujetos que usan LACTIN-V en comparación con sujetos que usan placebo.
6. Evaluar el crecimiento vaginal de E. coli en sujetos que usan LACTIN-V en comparación con sujetos que usan placebo.

Definiciones de casos:

ITU sintomática: uno o más síntomas de ITU (disuria, urgencia, polaquiuria, dolor suprapúbico, dolor en el flanco), con urocultivo positivo. En sujetos sintomáticos, un urocultivo positivo se define como >= 10^2/ml de una bacteria causante de ITU. Los episodios de ITU se registrarán como ITU sintomática si un urocultivo negativo en la Visita 2, o en otra visita intermedia del estudio, confirma la resolución de la ITU anterior (para distinguir una nueva ITU sintomática de una ITU persistente).

UTI asintomática: Urocultivo positivo en un sujeto que no presenta síntomas urinarios. En sujetos asintomáticos, un urocultivo positivo se define como >= 10^5/ml de una bacteria causante de ITU. Los episodios de ITU se registrarán como ITU asintomática si un urocultivo negativo en la visita 2, o en otra visita de estudio intermedia, confirma la resolución de la ITU anterior (para distinguir una nueva ITU asintomática de una ITU persistente).

IVU probable: Uno o más síntomas de IVU (disuria, urgencia, polaquiuria, dolor suprapúbico, dolor en el costado) en un sujeto que contactó a un proveedor de atención médica y fue tratado con antibióticos para una IVU sin cultivo de orina confirmatorio. Los episodios de ITU se registrarán como ITU probables si un urocultivo negativo en la visita 2, o en otra visita intermedia del estudio, confirma la resolución de la ITU anterior (para distinguir una nueva ITU probable de una ITU persistente).

UTI persistente: un cultivo de orina positivo después del tratamiento con antibióticos para una UTI.

Procedimientos generales: Este será un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de LACTIN-V. Los sujetos incluirán 100 mujeres premenopáusicas con antecedentes de RUTI frecuentes que están siendo tratadas actualmente o recientemente por una ITU sintomática con trimetoprim-sulfametoxazol. El trimetoprim-sulfametoxazol es uno de varios antibióticos considerados estándar de atención para el tratamiento de la IU sintomática. Los sujetos se aleatorizarán de modo que 50 mujeres reciban LACTIN-V en una dosis de 5x10^8 CFU/supositorio y 50 mujeres reciban placebo. LACTIN-V y el placebo deben tomarse una vez al día durante cinco días durante la primera semana de uso seguido de una vez por semana durante 10 semanas los días 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 y 71 para un total de 15 dosis durante 11 semanas. Los sujetos se someterán a cinco visitas programadas y recibirán dos llamadas telefónicas:

La visita 1 es la visita de selección. Esta visita se llevará a cabo durante o poco después de la evaluación de una UTI sintomática. Lo siguiente ocurrirá durante la visita 1: consentimiento informado, revisión de elegibilidad, historial, examen físico, examen pélvico, prueba de Papanicolaou, prueba de embarazo en orina y pruebas de detección de gonorrea, clamidia, vaginosis bacteriana, levadura y tricomonas. Los sujetos proporcionarán muestras de orina para análisis microscópico, análisis con tira reactiva, cultivo y pruebas de susceptibilidad a los antibióticos y muestras de fluido vaginal para la evaluación de laboratorio del crecimiento vaginal de lactobacilos (incluido CTV-05).

La visita 2 es la visita de aleatorización y representa la semana 1 del estudio. La visita 2 tendrá lugar de 3 a 10 días después de completar la terapia con antibióticos para la UTI. Se confirmará la elegibilidad de los sujetos y se les realizará un examen pélvico enfocado sin espéculo o un examen bimanual, a menos que esté clínicamente indicado, se les realizará una prueba de detección de vaginosis bacteriana, levadura y tricomonas, y se les repetirá la prueba de embarazo. Los sujetos también proporcionarán muestras de orina y fluido vaginal como en la Visita 1. Luego, los sujetos serán asignados aleatoriamente a LACTIN-V o placebo. Los sujetos colocarán el primer supositorio bajo supervisión y se les indicará que usen un calendario de estudio de 7 días para registrar el uso del producto del estudio y los síntomas relacionados durante la primera semana, y que usen un calendario de estudio de 10 semanas para registrar el uso del producto del estudio y los síntomas relacionados. después de eso.

Llamada telefónica del día 4 al 7: El propósito de esta llamada telefónica es evaluar el uso del producto del estudio, así como cualquier síntoma asociado.

La visita 3 tendrá lugar durante la semana 2, días 8 a 14 después de la aleatorización. Se preguntará a los sujetos sobre el uso del producto del estudio, los eventos adversos y los síntomas. Los sujetos se someterán a exámenes físicos y pélvicos enfocados sin espéculo o examen bimanual a menos que esté clínicamente indicado. Los sujetos se someterán a una prueba de detección de vaginosis bacteriana y proporcionarán muestras de orina y fluido vaginal como antes.

La Visita 4 ocurrirá durante la Semana 11 y será similar a la Visita 3.

La visita 5 ocurrirá durante la semana 16. Los procedimientos para la Visita 5 serán similares a los de las Visitas 3 y 4. Sin embargo, durante esta visita, los sujetos se someterán a un examen pélvico completo que incluye exámenes bimanuales y con espéculo y se someterán a una prueba de embarazo repetida.

Llamada telefónica de 9 meses: El propósito de esta llamada telefónica es evaluar la ocurrencia de eventos adversos, síntomas de UTI, UTI nueva u otros diagnósticos médicos y embarazo.

Además de las visitas programadas anteriores, se les pedirá a los sujetos que vengan a la clínica de investigación para visitas no programadas si experimentan algún evento adverso o nuevos síntomas de UTI. Durante estas visitas no programadas, los sujetos se someterán a antecedentes, exámenes físicos y pélvicos completos, pruebas de detección de vaginosis bacteriana, hongos y tricomonas, así como otras enfermedades de transmisión sexual según lo indicado clínicamente. Los sujetos proporcionarán muestras de orina para análisis microscópico, análisis con tira reactiva, cultivo y pruebas de susceptibilidad a los antibióticos. Los sujetos proporcionarán muestras de fluido vaginal para evaluar el crecimiento de CTV-05, lactobacillus y E. coli.

Los sujetos diagnosticados con una UTI sintomática durante el estudio serán tratados con un antibiótico. Luego se les pedirá que regresen a la clínica del estudio para un urocultivo de seguimiento dos semanas después para confirmar la resolución de la UTI.

Los procedimientos de laboratorio incluirán:

• portaobjetos húmedos de fluido vaginal (todas las visitas)
• prueba de orina con tira reactiva (todas las visitas)
• prueba de embarazo en orina (Visitas 1, 2 y 5)
• Papanicolaou (Visita 1)
• Pruebas de gonorrea y clamidia por cultivo (Visita 1, otras visitas según se indique)
• análisis de orina (todas las visitas)
• cultivo de orina (todas las visitas)
• Tinción de Gram y cultivo de muestras de fluido vaginal (Todas las visitas)
• Rep-PCR para CTV-05 (Visitas 2-5)
• Amplificación de ADN de la flora vaginal (todas las visitas)

Análisis estadístico: la cohorte principal para el análisis será la cohorte por intención de tratar (ITT). La cohorte ITT se define como sujetos aleatorizados en el estudio. Otras cohortes a evaluar incluirán las cohortes ITT modificada, Evaluable y según protocolo.