Intravaginal verabreichtes LACTIN-V zur Vorbeugung wiederkehrender Harnwegsinfektionen

Zweck: Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit des Vaginalzäpfchens LACTIN-V (Lactobacillus crispatus CTV-05) sowie die Wirksamkeit der Verwendung von LACTIN-V zur Vorbeugung wiederkehrender Harnwegsinfektionen (RUTI) bei Frauen zu bewerten. Zu den Studienteilnehmern gehören prämenopausale Frauen mit einer Vorgeschichte von häufigen RUTI. Als Teil dieser Studie werden wir auch das Wachstum von Laktobazillen und Harnwegsinfektionen (UTI) verursachenden Bakterien in der Vagina von Frauen nach der Anwendung von LACTIN-V untersuchen.

Begründung: LACTIN-V besteht aus L. crispatus. L. crispatus ist ein Bakterium, das auf natürliche Weise in der Vagina gesunder Frauen wächst. Es wird als wichtig erachtet, um vaginale Infektionen und HWI zu verhindern. Im Hinblick auf die Vorbeugung von Harnwegsinfekten wird angenommen, dass L. crispatus das Wachstum von UTI-verursachenden Bakterien (wie E. coli) in der Vagina verhindert und somit verhindert, dass diese UTI-verursachenden Bakterien in die weibliche Harnröhre gelangen und eine Infektion verursachen können Infektion der Blase (Cystitis). Es gibt epidemiologische Beweise, die diesen Präventionsmechanismus unterstützen, da das Fehlen von L. crispatus und verwandten Laktobazillen in der Vagina mit dem Wachstum von vaginalen E. coli und mit HWI in Verbindung gebracht wurde. Wissenschaftliche Beweise unterstützen die Fähigkeit von Laktobazillen, das Wachstum von E. coli in der Vagina zu verhindern, indem sie E. coli bei der vaginalen Besiedlung verdrängen und Toxine wie Milchsäure, Wasserstoffperoxid und Bakteriozine produzieren.

LACTIN-V enthält einen spezifischen Stamm von L. crispatus, CTV-05, der aus der Vagina einer gesunden Frau isoliert wurde. Es wurde als Vaginalzäpfchen mit dem Ziel hergestellt, das Wachstum von gesundem L. crispatus in der Vagina von Frauen wiederherzustellen, die häufig unter RUTI leiden. Wie oben angegeben, haben diese Frauen oft einen Mangel an gesundem vaginalem Lactobacilli-Wachstum und erfahren daher möglicherweise nicht die Schutzfunktion dieser natürlichen Organismen. Es besteht die Hoffnung, dass die Anwendung von LACTIN-V bei diesen Frauen zu einem vaginalen Wachstum von schützenden Laktobazillen führt, was wiederum das vaginale Wachstum von E. coli und anderen UTI-verursachenden Bakterien verhindert. Bisherige Studien der Phasen 1 und 2 mit LACTIN-V haben gezeigt, dass dieses "Probiotikum" sicher und gut verträglich ist.

Der Anstoß für diese Studie ist der dringende Bedarf an nicht-antibiotischen Strategien zur Vorbeugung von Harnwegsinfekten. UTI ist eine der häufigsten bakteriellen Infektionen. Es führt zu erheblichen Morbiditäts- und Gesundheitskosten. Der häufige Einsatz von Antibiotika zur Behandlung und Prophylaxe von HWI trägt zur Prävalenz antibiotikaresistenter Bakterien bei, die auch die Behandlung von HWI erschweren. Daher besteht der potenzielle Vorteil von LACTIN-V darin, dass es sich um ein natürliches Produkt handelt, das UTI ohne den Einsatz von Antibiotika verhindern kann. Wenn es sich als wirksam erweist, könnte es die Morbidität und die Gesundheitskosten im Zusammenhang mit Harnwegsinfekten sowie den Antibiotikaverbrauch insgesamt und die entsprechende Prävalenz von Antibiotikaresistenzen bei HWI-verursachenden Bakterien verringern.

Primäres Ziel: Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit von LACTIN-V im Vergleich zu Placebo bei prämenopausalen Frauen mit wiederkehrenden unkomplizierten HWI.

Sekundäre Ziele:

1. Bewertung der Wirksamkeit von LACTIN-V im Vergleich zu Placebo bei der Verringerung der Inzidenz von symptomatischen und wahrscheinlichen HWI (wie unten definiert).
2. Bewertung der Wirksamkeit von LACTIN-V im Vergleich zu Placebo bei der Verkürzung der Zeit bis zum Wiederauftreten symptomatischer und wahrscheinlicher HWI.
3. Bewertung der Wirksamkeit von LACTIN-V im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung der Prävalenz asymptomatischer HWI (unten definiert).
4. Bewertung des vaginalen Wachstums von CTV-05 bei Probanden, die LACTIN-V im Vergleich zu Placebo verwenden.
5. Bewertung des vaginalen Wachstums von Laktobazillen bei Probanden, die LACTIN-V einnahmen, im Vergleich zu Probanden, die Placebo einnahmen.
6. Bewertung des vaginalen Wachstums von E. coli bei Probanden, die LACTIN-V einnahmen, im Vergleich zu Probanden, die Placebo einnahmen.

Falldefinitionen:

Symptomatische HWI: Ein oder mehrere HWI-Symptome (Dysurie, Harndrang, Häufigkeit, suprapubischer Schmerz, Flankenschmerz) mit positiver Urinkultur. Bei symptomatischen Personen ist eine positive Urinkultur definiert als >= 10^2/ml eines UTI-verursachenden Bakteriums. HWI-Episoden werden als symptomatische HWI aufgezeichnet, wenn eine negative Urinkultur bei Besuch 2 oder bei einem anderen Zwischenstudienbesuch das Abklingen der vorherigen HWI bestätigt (um eine neue symptomatische HWI von einer anhaltenden HWI zu unterscheiden).

Asymptomatische Harnwegsinfektion: Eine positive Urinkultur bei einem Probanden, der keine Harnsymptome meldet. Bei asymptomatischen Personen ist eine positive Urinkultur definiert als >= 10^5/ml eines UTI-verursachenden Bakteriums. HWI-Episoden werden als asymptomatische HWI aufgezeichnet, wenn eine negative Urinkultur bei Besuch 2 oder bei einem anderen zwischenzeitlichen Studienbesuch die Auflösung der vorherigen HWI bestätigt (um eine neue asymptomatische HWI von einer anhaltenden HWI zu unterscheiden).

Wahrscheinliche HWI: Ein oder mehrere HWI-Symptome (Dysurie, Dringlichkeit, Häufigkeit, suprapubischer Schmerz, Flankenschmerz) bei einem Probanden, der einen Arzt kontaktierte und wegen einer HWI ohne bestätigende Urinkultur mit Antibiotika behandelt wurde. HWI-Episoden werden als wahrscheinliche HWI aufgezeichnet, wenn eine negative Urinkultur bei Visite 2 oder bei einem anderen zwischenzeitlichen Studienbesuch die Auflösung der vorherigen HWI bestätigt (um eine neue wahrscheinliche HWI von einer anhaltenden HWI zu unterscheiden).

Anhaltende HWI: Eine positive Urinkultur nach einer Antibiotikabehandlung einer HWI.

Allgemeine Verfahren: Dies wird eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit LACTIN-V sein. Zu den Probanden gehören 100 prämenopausale Frauen mit einer Vorgeschichte häufiger Harnwegsinfektionen, die derzeit oder kürzlich wegen einer symptomatischen Harnwegsinfektion mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt werden. Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist eines von mehreren Antibiotika, die als Standardtherapie zur Behandlung symptomatischer HWI gelten. Die Probanden werden so randomisiert, dass 50 Frauen LACTIN-V in einer Dosis von 5 x 10^8 CFU/Zäpfchen und 50 Frauen ein Placebo erhalten. LACTIN-V und Placebo sind in der ersten Woche der Anwendung fünf Tage lang einmal täglich einzunehmen, gefolgt von zehn Wochen lang einmal wöchentlich an den Tagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 und 71 für insgesamt 15 Dosen über 11 Wochen. Die Probanden werden fünf geplanten Besuchen unterzogen und erhalten zwei Telefonanrufe:

Besuch 1 ist der Screening-Besuch. Dieser Besuch findet während oder kurz nach der Untersuchung auf eine symptomatische Harnwegsinfektion statt. Folgendes wird während Besuch 1 durchgeführt: Einverständniserklärung, Überprüfung der Eignung, Anamnese, körperliche Untersuchung, Beckenuntersuchung, Pap-Abstrich, Urin-Schwangerschaftstest und Screening-Tests für Gonorrhö, Chlamydien, bakterielle Vaginose, Hefe und Trichomonaden. Die Probanden stellen Urinproben für mikroskopische Analysen, Teststreifenanalysen, Kulturen und Antibiotika-Empfindlichkeitstests sowie Vaginalflüssigkeitsproben zur Laborbeurteilung des vaginalen Wachstums von Laktobazillen (einschließlich CTV-05) zur Verfügung.

Visite 2 ist die Randomisierungsvisite und repräsentiert Woche 1 der Studie. Visite 2 findet 3-10 Tage nach Abschluss der Antibiotikatherapie bei HWI statt. Die Berechtigung der Probanden wird bestätigt und sie werden einer gezielten Beckenuntersuchung ohne Spekulum oder bimanuelle Untersuchung unterzogen, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist, einem Screening-Test auf bakterielle Vaginose, Hefe und Trichomonaden unterzogen und ein erneuter Schwangerschaftstest durchgeführt. Die Probanden stellen auch Urin- und Vaginalsekretproben wie bei Visite 1 zur Verfügung. Die Probanden werden dann randomisiert LACTIN-V oder Placebo zugeteilt. Die Probanden stellen das erste Zäpfchen unter Aufsicht und werden angewiesen, einen 7-Tage-Studienkalender zu verwenden, um die Verwendung des Studienprodukts und damit verbundene Symptome während der ersten Woche aufzuzeichnen, und einen 10-Wochen-Studienkalender zu verwenden, um die Verwendung des Studienprodukts und damit verbundene Symptome aufzuzeichnen danach.

Tag 4-7 Telefonanruf: Der Zweck dieses Telefonanrufs besteht darin, die Anwendung des Studienprodukts sowie alle damit verbundenen Symptome zu beurteilen.

Visite 3 findet in Woche 2 an den Tagen 8-14 nach der Randomisierung statt. Die Probanden werden nach der Verwendung des Studienprodukts, unerwünschten Ereignissen und Symptomen gefragt. Die Probanden werden fokussierten körperlichen und gynäkologischen Untersuchungen ohne Spekulum oder bimanueller Untersuchung unterzogen, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist. Die Probanden werden sich einem Screening-Test auf bakterielle Vaginose unterziehen und wie zuvor Urin- und Vaginalsekretproben abgeben.

Besuch 4 findet in Woche 11 statt und ähnelt Besuch 3.

Besuch 5 findet in Woche 16 statt. Die Verfahren für Besuch 5 ähneln denen der Besuche 3 und 4. Während dieses Besuchs werden die Probanden jedoch einer vollständigen gynäkologischen Untersuchung einschließlich Spekulum- und bimanueller Untersuchungen unterzogen und einem erneuten Schwangerschaftstest unterzogen.

9-Monats-Telefonanruf: Der Zweck dieses Telefonanrufs besteht darin, das Auftreten von unerwünschten Ereignissen, Symptomen von HWI, neuen HWI oder anderen medizinischen Diagnosen und Schwangerschaft zu beurteilen.

Zusätzlich zu den oben genannten planmäßigen Besuchen werden die Probanden gebeten, zu außerplanmäßigen Besuchen in die Forschungsklinik zu kommen, wenn sie irgendwelche unerwünschten Ereignisse oder neue Symptome von HWI erfahren. Während dieser außerplanmäßigen Besuche werden die Probanden einer Anamnese, körperlichen und vollständigen Beckenuntersuchungen, Screening-Tests auf bakterielle Vaginose, Hefe und Trichomonaden sowie auf andere sexuell übertragbare Krankheiten unterzogen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Die Probanden stellen Urinproben für mikroskopische Analysen, Teststreifenanalysen, Kulturen und Antibiotika-Empfindlichkeitstests zur Verfügung. Die Probanden stellen Vaginalflüssigkeitsproben zur Beurteilung des Wachstums von CTV-05, Lactobacillus und E. coli bereit.

Probanden, bei denen während der Studie eine symptomatische HWI diagnostiziert wurde, werden mit einem Antibiotikum behandelt. Sie werden dann gebeten, zwei Wochen später für eine Nachfolge-Urinkultur in die Studienklinik zurückzukehren, um die Auflösung der HWI zu bestätigen.

Zu den Laborverfahren gehören:

• feuchte Objektträger mit Vaginalsekret (alle Besuche)
• Urintest (alle Besuche)
• Schwangerschaftstest im Urin (Besuche 1, 2 und 5)
• Pap-Abstrich (Besuch 1)
• Test auf Gonorrhoe und Chlamydien nach Kultur (Besuch 1, andere Besuche wie angegeben)
• Urinanalyse (alle Besuche)
• Urinkultur (alle Besuche)
• Grammfärbung und Kultur von Vaginalsekretproben (alle Besuche)
• Rep-PCR für CTV-05 (Besuche 2-5)
• DNA-Amplifikation der Vaginalflora (alle Besuche)

Statistische Analyse: Die primäre Kohorte für die Analyse ist die Intent-to-treat (ITT)-Kohorte. Die ITT-Kohorte ist definiert als Probanden, die in die Studie randomisiert werden. Andere zu bewertende Kohorten umfassen die modifizierte ITT, auswertbare und protokollgemäße Kohorten.