LACTIN-V intravaginale per la prevenzione delle infezioni ricorrenti del tratto urinario

Scopo: Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza della supposta vaginale LACTIN-V (Lactobacillus crispatus CTV-05) e l'efficacia dell'uso di LACTIN-V nella prevenzione delle infezioni ricorrenti del tratto urinario (RUTI) nelle donne. I soggetti dello studio includeranno donne in pre-menopausa con una storia di frequente RUTI. Come parte di questo studio, valuteremo anche la crescita di lattobacilli e batteri che causano infezioni del tratto urinario (UTI) nelle vagine delle donne dopo l'uso di LACTIN-V.

Razionale: LACTIN-V è composto da L. crispatus. L. crispatus è un batterio che si trova a crescere naturalmente nelle vagine di donne sane. Si ritiene che sia importante nella prevenzione delle infezioni vaginali e delle infezioni del tratto urinario. Per quanto riguarda la prevenzione delle infezioni del tratto urinario, si ritiene che L. crispatus impedisca la crescita di batteri che causano infezioni del tratto urinario (come E. coli) nella vagina e quindi impedisca a questi batteri che causano infezioni del tratto urinario di entrare nell'uretra femminile e causare infezione della vescica (cistite). Esistono prove epidemiologiche a sostegno di questo meccanismo di prevenzione, poiché l'assenza di L. crispatus e dei relativi lattobacilli dalla vagina è stata associata alla crescita vaginale di E. coli e alle infezioni delle vie urinarie. Le prove scientifiche supportano la capacità dei lattobacilli di prevenire la crescita di E. coli vaginale superando E. coli nella colonizzazione vaginale e attraverso la produzione di tossine come acido lattico, perossido di idrogeno e batteriocine.

LACTIN-V contiene un ceppo specifico di L. crispatus, CTV-05, che è stato isolato dalla vagina di una donna sana. È stato preparato come supposta vaginale con lo scopo di ripristinare la crescita di L. crispatus sano nelle vagine delle donne che soffrono di frequente RUTI. Come indicato sopra, queste donne hanno spesso una deficienza di una sana crescita di lattobacilli vaginali e quindi potrebbero non sperimentare la funzione protettiva di questi organismi naturali. Si spera che l'uso di LACTIN-V porti alla crescita vaginale di lattobacilli protettivi in ​​queste donne che, a loro volta, impediranno la crescita vaginale di E. coli e altri batteri che causano infezioni delle vie urinarie. Gli studi di fase 1 e 2 su LACTIN-V fino ad oggi hanno dimostrato che questo "probiotico" è sicuro e ben tollerato.

L'impulso per questo studio è l'urgente necessità di strategie non antibiotiche per prevenire l'infezione del tratto urinario. UTI è una delle infezioni batteriche più comuni. Porta a notevoli costi di morbilità e assistenza sanitaria. L'uso frequente di antibiotici per il trattamento e la profilassi delle infezioni delle vie urinarie sta contribuendo alla prevalenza di batteri resistenti agli antibiotici, che rendono anche più difficile il trattamento delle infezioni delle vie urinarie. Pertanto, il potenziale vantaggio di LACTIN-V è che si tratta di un prodotto naturale che può prevenire l'UTI senza l'uso di antibiotici. Se si dimostrerà efficace, potrebbe ridurre la morbilità e i costi sanitari associati all'infezione delle vie urinarie, nonché ridurre l'uso complessivo di antibiotici e la corrispondente prevalenza di resistenza agli antibiotici tra i batteri che causano infezioni delle vie urinarie.

Obiettivo primario: L'obiettivo primario è valutare la sicurezza di LACTIN-V, rispetto al placebo, nelle donne in pre-menopausa con UTI ricorrenti non complicate.

Obiettivi secondari:

1. Valutare l'efficacia di LACTIN-V, rispetto al placebo, nel ridurre l'incidenza di UTI sintomatica e probabile (definita di seguito).
2. Valutare l'efficacia di LACTIN-V, rispetto al placebo, nel ridurre il tempo di recidiva di UTI sintomatica e probabile.
3. Valutare l'efficacia di LACTIN-V, rispetto al placebo, nel ridurre la prevalenza di IVU asintomatica (definita di seguito).
4. Per valutare la crescita vaginale di CTV-05 nei soggetti che utilizzano LACTIN-V rispetto al placebo.
5. Per valutare la crescita vaginale dei lattobacilli nei soggetti che utilizzano LACTIN-V rispetto ai soggetti che utilizzano il placebo.
6. Per valutare la crescita vaginale di E. coli nei soggetti che utilizzano LACTIN-V rispetto ai soggetti che utilizzano il placebo.

Definizioni dei casi:

IVU sintomatica: uno o più sintomi di IVU (disuria, urgenza, frequenza, dolore sovrapubico, dolore al fianco), con urinocoltura positiva. In soggetti sintomatici, un'urinocoltura positiva è definita come >= 10^2/ml di batteri che causano infezioni delle vie urinarie. Gli episodi di UTI saranno registrati come UTI sintomatica se un'urinocoltura negativa alla Visita 2, o in un'altra visita intermedia dello studio, confermerà la risoluzione dell'UTI precedente (al fine di distinguere una nuova UTI sintomatica da una UTI persistente).

IVU asintomatica: urinocoltura positiva in un soggetto che non riporta sintomi urinari. In soggetti asintomatici, un'urinocoltura positiva è definita come >= 10^5/ml di batteri che causano infezioni delle vie urinarie. Gli episodi di UTI saranno registrati come UTI asintomatica se un'urinocoltura negativa alla Visita 2, o in un'altra visita intermedia dello studio, confermerà la risoluzione della UTI precedente (al fine di distinguere una nuova UTI asintomatica da una UTI persistente).

Probabile IVU: uno o più sintomi di IVU (disuria, urgenza, frequenza, dolore sovrapubico, dolore al fianco) in un soggetto che ha contattato un operatore sanitario ed è stato trattato con antibiotici per una IVU senza urinocoltura di conferma. Gli episodi di UTI saranno registrati come UTI probabile se un'urinocoltura negativa alla Visita 2, o in un'altra visita intermedia dello studio, confermerà la risoluzione dell'UTI precedente (al fine di distinguere una nuova UTI probabile da una UTI persistente).

UTI persistente: un'urinocoltura positiva dopo il trattamento antibiotico per un UTI.

Procedure generali: questo sarà uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di LACTIN-V. I soggetti includeranno 100 donne in pre-menopausa con una storia di RUTI frequente che sono attualmente o recentemente in trattamento per un UTI sintomatico con trimetoprim-sulfametossazolo. Il trimetoprim-sulfametossazolo è uno dei numerosi antibiotici considerati lo standard di cura per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie sintomatiche. I soggetti saranno randomizzati in modo tale che 50 donne riceveranno LACTIN-V a una dose di 5x10^8 CFU/supposta e 50 donne riceveranno placebo. LACTIN-V e placebo devono essere assunti una volta al giorno per cinque giorni durante la prima settimana di utilizzo, seguiti da una volta alla settimana per 10 settimane nei giorni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 e 71 per un totale di 15 dosi in 11 settimane. I soggetti saranno sottoposti a cinque visite programmate e riceveranno due telefonate:

La visita 1 è la visita di screening. Questa visita avrà luogo durante o subito dopo la valutazione per un UTI sintomatico. Durante la Visita 1 si verificheranno quanto segue: consenso informato, revisione dell'idoneità, anamnesi, esame fisico, esame pelvico, Pap test, test di gravidanza sulle urine e test di screening per gonorrea, clamidia, vaginosi batterica, lievito e trichomonas. I soggetti forniranno campioni di urina per analisi microscopiche, analisi dipstick, coltura e test di sensibilità agli antibiotici e campioni di fluido vaginale per la valutazione di laboratorio della crescita vaginale dei lattobacilli (incluso CTV-05).

La visita 2 è la visita di randomizzazione e rappresenta la settimana 1 dello studio. La visita 2 avrà luogo 3-10 giorni dopo il completamento della terapia antibiotica per UTI. I soggetti avranno confermata la loro idoneità e saranno sottoposti a un esame pelvico mirato senza speculum o esame bimanuale a meno che non sia clinicamente indicato, avranno un test di screening per vaginosi batterica, lievito e trichomonas e avranno un test di gravidanza ripetuto. I soggetti forniranno anche campioni di urina e fluido vaginale come nella Visita 1. I soggetti verranno quindi randomizzati a LACTIN-V o placebo. I soggetti sottoporranno la prima supposta alla supervisione e saranno istruiti a utilizzare un calendario di studio di 7 giorni per registrare l'uso del prodotto in studio e i sintomi correlati durante la prima settimana e a utilizzare un calendario di studio di 10 settimane per registrare l'uso del prodotto in studio e i sintomi correlati in seguito.

Telefonata del giorno 4-7: lo scopo di questa telefonata è valutare l'uso del prodotto in studio e qualsiasi sintomo associato.

La visita 3 avverrà durante la settimana 2, giorni 8-14 dopo la randomizzazione. Ai soggetti verrà chiesto informazioni sull'uso del prodotto in studio, eventi avversi e sintomi. I soggetti saranno sottoposti a esami fisici e pelvici mirati senza speculum o esame bimanuale a meno che non sia clinicamente indicato. I soggetti verranno sottoposti a un test di screening per la vaginosi batterica e forniranno campioni di urina e fluido vaginale come prima.

La visita 4 si svolgerà durante la settimana 11 e sarà simile alla visita 3.

La visita 5 avverrà durante la settimana 16. Le procedure per la Visita 5 saranno simili a quelle delle Visite 3 e 4. Tuttavia, durante questa visita, i soggetti verranno sottoposti a un esame pelvico completo, inclusi speculum e esami bimanuali e sottoposti a un test di gravidanza ripetuto.

Telefonata di 9 mesi: lo scopo di questa telefonata è valutare l'insorgenza di eventi avversi, sintomi di IVU, nuova IVU o altre diagnosi mediche e gravidanza.

Oltre alle visite programmate di cui sopra, ai soggetti verrà chiesto di venire alla clinica di ricerca per Visite non programmate se manifestano eventi avversi o nuovi sintomi di IVU. Durante queste visite non programmate, i soggetti saranno sottoposti a anamnesi, esami fisici e pelvici completi, test di screening per vaginosi batterica, lievito e trichomonas, nonché per altre malattie a trasmissione sessuale come clinicamente indicato. I soggetti forniranno campioni di urina per analisi microscopiche, analisi dipstick, coltura e test di sensibilità agli antibiotici. I soggetti forniranno campioni di fluido vaginale per la valutazione della crescita di CTV-05, lactobacillus e E. coli.

I soggetti con diagnosi di IVU sintomatica durante lo studio saranno trattati con un antibiotico. A loro verrà quindi chiesto di tornare alla clinica dello studio per un'urinocoltura di follow-up due settimane dopo per confermare la risoluzione dell'UTI.

Le procedure di laboratorio includeranno:

• vetrini a umido di fluido vaginale (tutte le visite)
• test delle urine con dipstick (tutte le visite)
• test di gravidanza sulle urine (visite 1, 2 e 5)
• Pap test (Visita 1)
• Test per la gonorrea e la clamidia per coltura (Visita 1, altre visite come indicato)
• analisi delle urine (tutte le visite)
• urinocoltura (tutte le visite)
• colorazione di Gram e coltura di campioni di fluido vaginale (tutte le visite)
• Rep-PCR per CTV-05 (Visite 2-5)
• Amplificazione del DNA della flora vaginale (tutte le visite)

Analisi statistica: la coorte primaria per l'analisi sarà la coorte intent-to-treat (ITT). La coorte ITT è definita come soggetti randomizzati nello studio. Altre coorti da valutare includeranno le coorti ITT modificate, valutabili e secondo il protocollo.