Dopochwowa LACTIN-V w zapobieganiu nawracającym zakażeniom dróg moczowych

Cel: Celem pracy jest ocena bezpieczeństwa stosowania czopków dopochwowych LACTIN-V (Lactobacillus crispatus CTV-05) oraz skuteczności stosowania LACTIN-V w profilaktyce nawracających zakażeń dróg moczowych (RUTI) u kobiet. Badane osoby będą obejmować kobiety przed menopauzą z historią częstych RUTI. W ramach tego badania będziemy również oceniać wzrost pałeczek kwasu mlekowego i bakterii powodujących infekcje dróg moczowych (ZUM) w pochwach kobiet po zastosowaniu LACTIN-V.

Uzasadnienie: LACTIN-V składa się z L. crispatus. L. crispatus to bakteria, która naturalnie rośnie w pochwach zdrowych kobiet. Uważa się, że jest to ważne w zapobieganiu infekcjom pochwy i ZUM. Jeśli chodzi o zapobieganie ZUM, uważa się, że L. crispatus zapobiega rozwojowi bakterii powodujących ZUM (takich jak E. coli) w pochwie, a tym samym zapobiega przedostawaniu się tych bakterii powodujących ZUM do cewki moczowej u kobiet i powodowaniu zakażenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza moczowego). Istnieją dowody epidemiologiczne potwierdzające ten mechanizm zapobiegania, ponieważ brak L. crispatus i pokrewnych pałeczek kwasu mlekowego w pochwie był związany z rozwojem bakterii E. coli w pochwie i ZUM. Dowody naukowe potwierdzają zdolność pałeczek kwasu mlekowego do zapobiegania wzrostowi E. coli w pochwie poprzez konkurowanie z E. coli w kolonizacji pochwy oraz poprzez wytwarzanie toksyn, takich jak kwas mlekowy, nadtlenek wodoru i bakteriocyny.

LACTIN-V zawiera specyficzny szczep L. crispatus, CTV-05, który został wyizolowany z pochwy zdrowej kobiety. Został przygotowany jako czopek dopochwowy w celu przywrócenia wzrostu zdrowego L. crispatus w pochwie kobiet, które często doświadczają RUTI. Jak wskazano powyżej, kobiety te często mają niedobór wzrostu zdrowych pałeczek kwasu mlekowego w pochwie i dlatego mogą nie doświadczać ochronnej funkcji tych naturalnych organizmów. Istnieje nadzieja, że ​​stosowanie LACTIN-V doprowadzi do wzrostu w pochwie ochronnych pałeczek kwasu mlekowego u tych kobiet, co z kolei zapobiegnie wzrostowi w pochwie E. coli i innych bakterii powodujących ZUM. Dotychczasowe badania fazy 1 i 2 LACTIN-V wykazały, że ten „probiotyk” jest bezpieczny i dobrze tolerowany.

Impulsem do tego badania jest pilna potrzeba opracowania nieantybiotykowych strategii zapobiegania ZUM. ZUM jest jedną z najczęstszych infekcji bakteryjnych. Prowadzi to do znacznych zachorowań i kosztów opieki zdrowotnej. Częste stosowanie antybiotyków w leczeniu i profilaktyce ZUM przyczynia się do występowania bakterii opornych na antybiotyki, które również utrudniają leczenie ZUM. Dlatego potencjalną zaletą LACTIN-V jest to, że jest to naturalny produkt, który może zapobiegać ZUM bez stosowania antybiotyków. Jeśli okaże się skuteczny, może zmniejszyć zachorowalność i koszty opieki zdrowotnej związane z ZUM, a także zmniejszyć ogólne stosowanie antybiotyków i odpowiednią częstość występowania oporności na antybiotyki wśród bakterii powodujących ZUM.

Główny cel: Głównym celem jest ocena bezpieczeństwa LACTIN-V w porównaniu z placebo u kobiet przed menopauzą z nawracającymi niepowikłanymi ZUM.

Cele drugorzędne:

1. Ocena skuteczności LACTIN-V w porównaniu z placebo w zmniejszaniu częstości występowania objawowych i prawdopodobnych ZUM (zdefiniowanych poniżej).
2. Ocena skuteczności LACTIN-V w porównaniu z placebo w skracaniu czasu do nawrotu objawowego i prawdopodobnego ZUM.
3. Ocena skuteczności LACTIN-V w porównaniu z placebo w zmniejszaniu częstości występowania bezobjawowego ZUM (zdefiniowanego poniżej).
4. Ocena wzrostu pochwy CTV-05 u pacjentek stosujących LACTIN-V w porównaniu z placebo.
5. Ocena wzrostu pałeczek kwasu mlekowego w pochwie u pacjentek stosujących LACTIN-V w porównaniu z pacjentkami stosującymi placebo.
6. Ocena wzrostu pochwy E. coli u pacjentek stosujących LACTIN-V w porównaniu z pacjentkami stosującymi placebo.

Definicje przypadków:

Objawowe ZUM: Jeden lub więcej objawów ZUM (dysuria, parcia na mocz, częstość, ból w okolicy łonowej, ból w boku) z dodatnim posiewem moczu. U osób z objawami pozytywny wynik posiewu moczu definiuje się jako >= 10^2/ml bakterii powodujących ZUM. Epizody ZUM będą rejestrowane jako ZUM objawowe, jeśli ujemny wynik posiewu moczu podczas wizyty 2 lub podczas innej tymczasowej wizyty badawczej potwierdzi ustąpienie wcześniejszego ZUM (w celu odróżnienia nowego objawowego ZUM od przetrwałego).

Bezobjawowe ZUM: Dodatni wynik posiewu moczu u osoby, która nie zgłasza żadnych objawów ze strony układu moczowego. U osób bezobjawowych dodatni wynik posiewu moczu definiuje się jako >= 10^5/ml bakterii powodujących ZUM. Epizody ZUM będą rejestrowane jako Bezobjawowe ZUM, jeśli ujemny wynik posiewu moczu podczas Wizyty 2 lub podczas innej tymczasowej wizyty badawczej potwierdzi ustąpienie wcześniejszego ZUM (w celu odróżnienia nowego Bezobjawowego ZUM od Utrwalonego).

Prawdopodobne ZUM: Jeden lub więcej objawów ZUM (dyzuria, parcia na mocz, częstość, ból w okolicy łonowej, ból w boku) u pacjenta, który skontaktował się z lekarzem i był leczony antybiotykami z powodu ZUM bez potwierdzającego posiewu moczu. Epizody ZUM będą rejestrowane jako Prawdopodobne ZUM, jeśli ujemny wynik posiewu moczu podczas Wizyty 2 lub podczas innej tymczasowej wizyty badawczej potwierdzi ustąpienie wcześniejszego ZUM (w celu odróżnienia nowego Prawdopodobnego ZUM od Utrwalonego).

Uporczywe ZUM: Dodatni wynik posiewu moczu po antybiotykoterapii ZUM.

Procedury ogólne: Będzie to randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba LACTIN-V. Uczestnikami będzie 100 kobiet przed menopauzą z historią częstych RUTI, które są obecnie lub niedawno leczone z powodu objawowego ZUM za pomocą trimetoprimu-sulfametoksazolu. Trimetoprim-sulfametoksazol jest jednym z kilku antybiotyków uważanych za standardowe w leczeniu objawowego ZUM. Pacjenci zostaną losowo dobrani tak, że 50 kobiet otrzyma LACTIN-V w dawce 5x10^8 CFU/czopek, a 50 kobiet otrzyma placebo. LACTIN-V i placebo należy przyjmować raz dziennie przez pięć dni w pierwszym tygodniu stosowania, a następnie raz w tygodniu przez 10 tygodni w dniach 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 i 71 w sumie 15 dawek w ciągu 11 tygodni. Pacjenci przejdą pięć zaplanowanych wizyt i odbierają dwa telefony:

Wizyta 1 to wizyta przesiewowa. Ta wizyta odbędzie się w trakcie lub wkrótce po ocenie pod kątem objawowego ZUM. Podczas wizyty 1 odbędą się następujące czynności: świadoma zgoda, weryfikacja uprawnień, wywiad, badanie przedmiotowe, badanie miednicy, badanie cytologiczne, test ciążowy z moczu oraz testy przesiewowe w kierunku rzeżączki, chlamydii, bakteryjnego zapalenia pochwy, drożdżaków i rzęsistków. Uczestnicy dostarczą próbki moczu do analizy mikroskopowej, analizy paskowej, posiewu i badania wrażliwości na antybiotyki oraz próbki wydzieliny pochwowej do laboratoryjnej oceny wzrostu bakterii kwasu mlekowego w pochwie (w tym CTV-05).

Wizyta 2 jest wizytą randomizacyjną i reprezentuje Tydzień 1 badania. Wizyta 2 odbędzie się 3-10 dni po zakończeniu antybiotykoterapii ZUM. Uczestniczki zostaną potwierdzone, że kwalifikują się do udziału w badaniu i zostaną poddane ukierunkowanemu badaniu miednicy bez wziernika lub badania oburęcznego, o ile nie ma wskazań klinicznych, zostaną poddane badaniu przesiewowemu w kierunku bakteryjnego zapalenia pochwy, drożdżaków i rzęsistków oraz powtórnemu testowi ciążowemu. Pacjentki dostarczą również próbki moczu i płynu pochwowego, tak jak podczas wizyty 1. Następnie pacjentki zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej LACTIN-V lub placebo. Pacjenci umieści pierwszy czopek pod nadzorem i zostaną poinstruowani, aby używać 7-dniowego kalendarza badania do odnotowywania stosowania badanego produktu i związanych z nim objawów w pierwszym tygodniu oraz korzystania z 10-tygodniowego kalendarza badania do odnotowywania stosowania badanego produktu i związanych z nim objawów odtąd.

Rozmowa telefoniczna w dniach 4-7: Celem tej rozmowy telefonicznej jest ocena stosowania badanego produktu oraz wszelkich powiązanych objawów.

Wizyta 3 odbędzie się w tygodniu 2, w dniach 8-14 po randomizacji. Uczestnicy zostaną zapytani o stosowanie badanego produktu, zdarzenia niepożądane i objawy. Pacjenci zostaną poddani ukierunkowanym badaniom fizycznym i miednicy bez wziernika lub badania oburęcznego, chyba że istnieją wskazania kliniczne. Pacjentki zostaną poddane badaniu przesiewowemu w kierunku bakteryjnego zapalenia pochwy i otrzymają próbki moczu i wydzieliny pochwowej, tak jak poprzednio.

Wizyta 4 odbędzie się w 11 tygodniu i będzie podobna do wizyty 3.

Wizyta 5 odbędzie się w 16. tygodniu. Procedury dla Wizyty 5 będą podobne do tych dla Wizyt 3 i 4. Jednak podczas tej wizyty pacjentki przejdą pełne badanie miednicy, w tym wziernik i badania oburęczne, a także przejdą powtórny test ciążowy.

9-miesięczna rozmowa telefoniczna: Celem tej rozmowy telefonicznej jest ocena występowania zdarzeń niepożądanych, objawów ZUM, nowych ZUM lub innych diagnoz medycznych oraz ciąży.

Oprócz powyższych zaplanowanych wizyt, pacjenci zostaną poproszeni o przybycie do kliniki badawczej na wizyty nieplanowane, jeśli wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane lub nowe objawy ZUM. Podczas tych nieplanowanych wizyt pacjentki przejdą wywiad, badanie fizykalne i pełne badanie miednicy, testy przesiewowe w kierunku bakteryjnego zapalenia pochwy, drożdżaków i rzęsistków, a także innych chorób przenoszonych drogą płciową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Uczestnicy dostarczą próbki moczu do analizy mikroskopowej, analizy paskowej, posiewu i badania wrażliwości na antybiotyki. Pacjentki dostarczą próbki płynu pochwowego do oceny wzrostu CTV-05, Lactobacillus i E. coli.

Osoby, u których podczas badania zdiagnozowano objawowe ZUM, będą leczone antybiotykiem. Następnie po dwóch tygodniach zostaną poproszeni o powrót do kliniki badawczej na kontrolny posiew moczu w celu potwierdzenia ustąpienia ZUM.

Procedury laboratoryjne będą obejmowały:

• szkiełka z płynem pochwowym do montażu na mokro (wszystkie wizyty)
• badanie paskowe moczu (wszystkie wizyty)
• test ciążowy z moczu (wizyty 1, 2 i 5)
• Rozmaz cytologiczny (Wizyta 1)
• Badanie w kierunku rzeżączki i chlamydii przez posiew (Wizyta 1, inne wizyty zgodnie ze wskazaniami)
• badanie moczu (wszystkie wizyty)
• posiew moczu (wszystkie wizyty)
• barwienie metodą Grama i posiew wymazu z pochwy (wszystkie wizyty)
• Rep-PCR dla CTV-05 (wizyty 2-5)
• Amplifikacja DNA flory pochwy (wszystkie wizyty)

Analiza statystyczna: Podstawową kohortą do analizy będzie kohorta ITT (intent-to-treat). Kohortę ITT definiuje się jako osoby losowo przydzielone do badania. Inne kohorty do oceny będą obejmować zmodyfikowane kohorty ITT, podlegające ocenie i kohorty zgodne z protokołem.