Intravaginal LACTIN-V til forebyggelse af tilbagevendende urinvejsinfektion

Formål: Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden af ​​det vaginale stikpille LACTIN-V (Lactobacillus crispatus CTV-05) samt effektiviteten af ​​LACTIN-V-brug til forebyggelse af tilbagevendende urinvejsinfektioner (RUTI) hos kvinder. Undersøgelsesemner vil omfatte præmenopausale kvinder med en historie med hyppig RUTI. Som en del af denne undersøgelse vil vi også evaluere vækst af lactobaciller og urinvejsinfektion (UTI)-forårsagende bakterier i skeden hos kvinder efter brug af LACTIN-V.

Begrundelse: LACTIN-V er sammensat af L. crispatus. L. crispatus er en bakterie, der vokser naturligt i sunde kvinders vagina. Det menes at være vigtigt for at forhindre vaginal infektion og UVI. Med hensyn til forebyggelse af UVI menes L. crispatus at forhindre væksten af ​​UVI-fremkaldende bakterier (såsom E. coli) i skeden og dermed forhindre disse UVI-fremkaldende bakterier i at kunne trænge ind i det kvindelige urinrør og forårsage infektion i blæren (cystitis). Der er epidemiologisk evidens for at understøtte denne forebyggelsesmekanisme, da fravær af L. crispatus og relaterede lactobaciller fra skeden er blevet forbundet med vaginal E. coli-vækst og med UTI. Videnskabelig dokumentation understøtter lactobacillis evne til at forhindre vaginal E. coli-vækst ved at udkonkurrere E. coli i vaginal kolonisering og gennem produktion af toksiner såsom mælkesyre, hydrogenperoxid og bakteriociner.

LACTIN-V indeholder en specifik stamme af L. crispatus, CTV-05, som blev isoleret fra en sund kvindes vagina. Det blev fremstillet som et vaginalt stikpille med det formål at genoprette væksten af ​​sund L. crispatus i skeden hos kvinder, der oplever hyppig RUTI. Som angivet ovenfor har disse kvinder ofte en mangel på sund vaginal laktobacilli-vækst og oplever derfor muligvis ikke disse naturlige organismers beskyttende funktion. Det er håbet, at brugen af ​​LACTIN-V vil føre til vaginal vækst af beskyttende lactobaciller hos disse kvinder, som til gengæld vil forhindre vaginal vækst af E. coli og andre UVI-fremkaldende bakterier. Fase 1 og 2 undersøgelser af LACTIN-V til dato har vist, at dette "probiotikum" er sikkert og veltolereret.

Drivkraften til denne undersøgelse er det presserende behov for ikke-antibiotiske strategier for at forhindre UVI. UVI er en af ​​de mest almindelige bakterielle infektioner. Det fører til betydelige sygeligheds- og sundhedsomkostninger. Hyppig brug af antibiotika til behandling af og profylakse mod UVI er medvirkende til forekomsten af ​​antibiotikaresistente bakterier, som også gør det sværere at behandle UVI. Derfor er den potentielle fordel ved LACTIN-V, at det er et naturligt produkt, der kan forebygge UVI uden brug af antibiotika. Hvis det viser sig at være effektivt, kan det reducere sygeligheden og sundhedsomkostningerne forbundet med UVI samt mindske den samlede antibiotikabrug og den tilsvarende udbredelse af antibiotikaresistens blandt UVI-fremkaldende bakterier.

Primært mål: Det primære formål er at evaluere sikkerheden af ​​LACTIN-V sammenlignet med placebo hos præmenopausale kvinder med tilbagevendende ukompliceret UVI.

Sekundære mål:

1. For at evaluere effektiviteten af ​​LACTIN-V sammenlignet med placebo til at reducere forekomsten af ​​symptomatisk og sandsynlig UVI (defineret nedenfor).
2. For at evaluere effektiviteten af ​​LACTIN-V sammenlignet med placebo med hensyn til at reducere tiden til tilbagefald af symptomatisk og sandsynlig UVI.
3. For at evaluere effektiviteten af ​​LACTIN-V sammenlignet med placebo til at reducere forekomsten af ​​asymptomatisk UVI (defineret nedenfor).
4. For at evaluere vaginal vækst af CTV-05 hos forsøgspersoner, der bruger LACTIN-V sammenlignet med placebo.
5. At evaluere vaginal vækst af lactobaciller hos forsøgspersoner, der bruger LACTIN-V sammenlignet med forsøgspersoner, der bruger placebo.
6. At evaluere vaginal vækst af E. coli hos forsøgspersoner, der bruger LACTIN-V sammenlignet med forsøgspersoner, der bruger placebo.

Sagsdefinitioner:

Symptomatisk UVI: Et eller flere UVI-symptomer (dysuri, haster, hyppighed, suprapubisk smerte, flankesmerter), med en positiv urinkultur. Hos symptomatiske forsøgspersoner defineres en positiv urinkultur som >= 10^2/ml af en UVI-fremkaldende bakterie. UVI-episoder vil blive registreret som symptomatisk UVI, hvis en negativ urinkultur ved besøg 2 eller ved et andet interimistisk studiebesøg bekræfter opløsning af den tidligere UVI (for at skelne en ny symptomatisk UVI fra en vedvarende UVI).

Asymptomatisk UVI: En positiv urinkultur hos et forsøgsperson, der ikke rapporterer urinvejssymptomer. Hos asymptomatiske forsøgspersoner defineres en positiv urinkultur som >= 10^5/ml af en UVI-fremkaldende bakterie. UVI-episoder vil blive registreret som asymptomatisk UVI, hvis en negativ urinkultur ved besøg 2 eller ved et andet interimstudiebesøg bekræfter opløsning af den tidligere UVI (for at skelne en ny asymptomatisk UVI fra en vedvarende UVI).

Sandsynlig UVI: Et eller flere UVI-symptomer (dysuri, haster, hyppighed, suprapubisk smerte, flankesmerter) hos et forsøgsperson, der kontaktede en sundhedsplejerske og blev behandlet med antibiotika for en UVI uden bekræftende urinkultur. UVI-episoder vil blive registreret som Sandsynlig UVI, hvis en negativ urinkultur ved besøg 2 eller ved et andet interimstudiebesøg bekræfter opløsning af den tidligere UVI (for at skelne en ny Sandsynlig UVI fra en vedvarende UVI).

Vedvarende UVI: En positiv urinkultur efter antibiotikabehandling for en UVI.

Generelle procedurer: Dette vil være et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med LACTIN-V. Forsøgspersonerne vil omfatte 100 præmenopausale kvinder med en historie med hyppig RUTI, som i øjeblikket eller for nylig er i behandling for en symptomatisk UVI med trimethoprim-sulfamethoxazol. Trimethoprim-sulfamethoxazol er et af flere antibiotika, der anses for standardbehandling til behandling af symptomatisk UVI. Forsøgspersoner vil blive randomiseret, således at 50 kvinder vil modtage LACTIN-V i en dosis på 5x10^8 CFU/stikpille, og 50 kvinder vil modtage placebo. LACTIN-V og placebo skal tages én gang dagligt i fem dage i den første uges brug efterfulgt af én gang om ugen i 10 uger på dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64 og 71 for i alt 15 doser over 11 uger. Emner vil gennemgå fem planlagte besøg og modtage to telefonopkald:

Besøg 1 er screeningsbesøget. Dette besøg vil finde sted under eller kort efter evalueringen for en symptomatisk UVI. Følgende vil ske under besøg 1: informeret samtykke, gennemgang af berettigelse, historie, fysisk undersøgelse, bækkenundersøgelse, celleprøve, uringraviditetstest og screeningstest for gonoré, klamydia, bakteriel vaginose, gær og trichomonas. Forsøgspersonerne vil levere urinprøver til mikroskopisk analyse, dipstick-analyse, kultur- og antibiotikafølsomhedstest og vaginalvæskeprøver til laboratorievurdering af vaginal vækst af lactobaciller (inklusive CTV-05).

Besøg 2 er randomiseringsbesøget og repræsenterer uge 1 i undersøgelsen. Besøg 2 vil finde sted 3-10 dage efter afslutning af antibiotikabehandling for UVI. Forsøgspersonerne vil få deres berettigelse bekræftet og gennemgå en fokuseret bækkenundersøgelse uden spekulum eller bimanuel undersøgelse, medmindre det er klinisk indiceret, have en screeningstest for bakteriel vaginose, gær og trichomonas og have en gentagen graviditetstest. Forsøgspersonerne vil også give urin- og vaginalvæskeprøver som i besøg 1. Forsøgspersonerne vil derefter blive randomiseret til LACTIN-V eller placebo. Forsøgspersonerne vil placere det første stikpille under opsyn og vil blive instrueret i at bruge en 7-dages undersøgelseskalender til at registrere brug af undersøgelsesprodukt og relaterede symptomer i løbet af den første uge, og at bruge en 10-ugers undersøgelseskalender til at registrere brug af undersøgelsesprodukt og relaterede symptomer derefter.

Dag 4-7 telefonopkald: Formålet med dette telefonopkald er at vurdere brugen af ​​undersøgelsesproduktet samt eventuelle tilknyttede symptomer.

Besøg 3 finder sted i uge 2, dag 8-14 efter randomisering. Forsøgspersonerne vil blive spurgt om brug af undersøgelsesprodukter, bivirkninger og symptomer. Forsøgspersoner vil gennemgå fokuserede fysiske og bækkenundersøgelser uden spekulum eller bimanuel undersøgelse, medmindre det er klinisk indiceret. Forsøgspersonerne vil have en screeningstest for bakteriel vaginose og give urin- og vaginalvæskeprøver som før.

Besøg 4 finder sted i uge 11 og vil ligne besøg 3.

Besøg 5 finder sted i uge 16. Procedurerne for besøg 5 vil svare til dem for besøg 3 og 4. Under dette besøg vil forsøgspersonerne dog gennemgå en komplet bækkenundersøgelse inklusive spekulum og bimanuelle undersøgelser og gennemgå en gentagen graviditetstest.

9 måneders telefonopkald: Formålet med dette telefonopkald er at vurdere forekomsten af ​​uønskede hændelser, symptomer på UVI, nye UVI eller andre medicinske diagnoser og graviditet.

Ud over de ovennævnte tidsplaner for besøg, vil forsøgspersoner blive bedt om at komme til forskningsklinikken for ikke-planlagte besøg, hvis de oplever uønskede hændelser eller nye symptomer på UVI. Under disse uplanlagte besøg vil forsøgspersonerne gennemgå historie, fysiske og komplette bækkenundersøgelser, screeningstests for bakteriel vaginose, gær og trichomonas, såvel som for andre seksuelt overførte sygdomme som klinisk indiceret. Forsøgspersonerne vil give urinprøver til mikroskopisk analyse, målepindsanalyse, dyrkning og testning af antibiotikafølsomhed. Forsøgspersoner vil give vaginale væskeprøver til vurdering af CTV-05, lactobacillus og E. coli vækst.

Forsøgspersoner diagnosticeret med en symptomatisk UVI under undersøgelsen vil blive behandlet med et antibiotikum. De vil derefter blive bedt om at vende tilbage til undersøgelsesklinikken for en opfølgende urinkultur to uger senere for at bekræfte UVI-opløsning.

Laboratorieprocedurer vil omfatte:

• vådmonteringsglas af vaginal væske (alle besøg)
• test af urinstik (alle besøg)
• uringraviditetstest (besøg 1, 2 og 5)
• Pap smear (besøg 1)
• Test for gonoré og klamydia ved kultur (besøg 1, andre besøg som angivet)
• urinanalyse (alle besøg)
• urinkultur (alle besøg)
• gram-farvning og kultur af vaginalvæskeprøver (alle besøg)
• Rep-PCR til CTV-05 (besøg 2-5)
• DNA-amplifikation af vaginal flora (alle besøg)

Statistisk analyse: Den primære kohorte til analyse vil være intention-to-treat (ITT) kohorten. ITT-kohorten er defineret som forsøgspersoner, der er randomiseret i undersøgelsen. Andre kohorter, der skal evalueres, vil omfatte de modificerede ITT-, Evaluable- og i henhold til protokol-kohorter.