Protokol studie BURULICO Drug Trial: RCT SR8/SR4+CR4, GHANA (BURULICO)

Vředová choroba buruli (BUD) je způsobena infekcí Mycobacterium ulcerans. Obvykle začíná jako malý uzlík pod kůží, ale může přejít do ulcerózní léze; a nakonec se mohou vyvinout velké, obvykle nebolestivé vředy. Když se zahojí - chirurgicky nebo bez - může způsobit vážné zjizvení vedoucí k invaliditě a deformaci. BUD se mezi venkovskými populacemi v západní Africe objevila jako důležitá infekční nemoc. Standardní léčbou bývala chirurgická excize pro všechny formy a stadia. V roce 2004 Světová zdravotnická organizace doporučila použití streptomycinu (S, 15 mg/kg denně, intramuskulárně) a rifampicinu (R,10 mg/kg denně) spolu s chirurgickým zákrokem. Toto předběžné doporučení bylo založeno na pozorování u 21 pacientů s preulcerózními lézemi BUD, kterým byla podávána každodenní léčba SR po různou dobu. Pokud pacienti dostávali takovou léčbu po dobu alespoň 4 týdnů, M. ulcerans nebylo možné znovu kultivovat z lézí, které byly vyříznuty. Léčba byla zavedena v oblastech se špatným přístupem k chirurgickým zařízením, v Pobe, Benin, a přestože nebylo provedeno ani publikováno žádné formální hodnocení nebo srovnání s jinými způsoby léčby, existuje dojem, že tato léčba je pravděpodobně přínosná a může vyléčit BUD bez potřeba další chirurgické léčby.

Tento protokol studie byl navržen tak, aby vyhodnotil hypotézu, že časné omezené léze vředu Buruli (M. ulcerózní onemocnění; preulcerózní nebo ulcerované léze, menší nebo rovné 10 maximálnímu průměru), lze zhojit bez recidivy pomocí antimykobakteriální medikamentózní terapie, bez nutnosti chirurgického debridementu.

V endemických oblastech v Ghaně bude po aktivním nálezu případů následovat nárůst pacientů

• 5 let a více, s
• omezené časné (tj. nástup méně než 6 měsíců) léze vředu Buruli.

Po příslušném souhlasu pacientů a/nebo jejich pečovatelů nebo zákonných zástupců budou pacienti diagnostikováni oběma

• klinické hodnocení a
• analýzou tří biopsií (0,3 cm každá) v lokální anestezii.

Pouze pacienti s potvrzením onemocnění M. ulcerans - přítomnost signálu polymerázové řetězové reakce založené na suchém činidle (DRB-PCR) s inzerční sekvencí IS2404, měli být randomizováni tak, aby dostávali buď SR po dobu 8 týdnů, nebo 4 týdny SR s následnou perorální léčba sestávající z R a klarithromycinu (C), jak je přiděleno počítačem vytvořeným programem; pacienti budou stratifikováni na ulcerózní nebo preulcerózní léze.

Pacientům, kteří splňují klinická kritéria pro M ulcerans, ale jsou PCR negativní, bude nabídnuta 8týdenní léčba RS, jak je v současnosti prozatímně doporučena WHO, a budou hodnoceni samostatně podle protokolu pro pacienty přidělené na 8týdenní léčbu RS. Všechny biopsie z lézí budou podrobeny histopatologii, DRB-PCR-, mikroskopii, kultivaci, genomickým testům, testům citlivosti a externí kontrole kvality v laboratořích v Kumasi (KNUST), Hamburku (BNITM), Mnichově (DITM) a Antverpách (ITM). Léze budou pravidelně hodnoceny z hlediska progrese nebo hojení během léčby. Stejně tak bude sledována toxicita léků: renální a audiografické testy na S a C, EKG na C a jaterní enzymy na R a C a počty krvinek na C.

Primárním cílovým parametrem je hojení bez recidivy po 12 měsících sledování po zahájení léčby Sekundárním cílovým parametrem je zmenšení plochy léze a/nebo klinicky hodnocené zlepšení po dokončení léčby, odvrácení nutnosti chirurgického debridementu.

Recidivy budou biopsií pro potvrzení pomocí PCR, histopatologie a kultivace. Celkem bude nutné provést screening 200 pacientů podle protokolu a 2x74 hodnotitelných pacientů bude randomizováno na základě analýzy síly, aby bylo možné detekovat 20% rozdíl ve vyléčení bez recidivy 12 měsíců po zahájení léčby mezi těmito dvěma skupinami (60 oproti 80 %). Rada pro bezpečnost a monitorování údajů provede průběžné analýzy.