BURULICO Drug Trial Protocollo di studio: RCT SR8/SR4+CR4, GHANA (BURULICO)

L'ulcera di Buruli (BUD) è causata dall'infezione da Mycobacterium ulcerans. Di solito inizia come un piccolo nodulo sottocutaneo ma può progredire fino a diventare una lesione ulcerosa; e alla fine possono svilupparsi ulcere di grandi dimensioni, solitamente indolori. Quando guarisce, con o senza intervento chirurgico, può causare gravi cicatrici con conseguenti disabilità e deformità. La BUD è emersa come un'importante malattia infettiva tra le popolazioni rurali dell'Africa occidentale. Il trattamento standard era l'escissione chirurgica per tutte le forme e stadi. Nel 2004. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha consigliato l'uso di streptomicina (S, 15 mg/kg al giorno, per via intramuscolare) e rifampicina (R,10 mg/kg al giorno) insieme alla chirurgia. Questo parere preliminare si basava sull'osservazione di 21 pazienti con lesioni pre-ulcerose di BUD, ai quali era stato somministrato un trattamento quotidiano di SR per periodi di tempo variabili. Se i pazienti avevano ricevuto tale trattamento per almeno 4 settimane, M. ulcerans non poteva essere nuovamente coltivato dalle lesioni che erano state asportate. Il trattamento è stato implementato in aree con scarso accesso alle strutture chirurgiche, a Pobe, Benin, e sebbene non sia stata condotta o pubblicata alcuna valutazione formale o confronto con altri trattamenti, l'impressione è che questo trattamento sia probabilmente benefico e possa curare la BUD senza il necessità di ulteriore gestione chirurgica.

Questo protocollo di studio è stato progettato per valutare l'ipotesi che le lesioni precoci e limitate dell'ulcera di Buruli (M. malattia ulcerosa; lesioni pre-ulcerose o ulcerate, di diametro inferiore o uguale a 10), possono essere guarite senza recidiva mediante terapia farmacologica antimicobatterica, senza necessità di intervento chirurgico di debridement.

Nelle regioni endemiche del Ghana, la ricerca attiva dei casi sarà seguita dall'arruolamento dei pazienti

• 5 anni di età e oltre, con
• lesioni precoci limitate (cioè con insorgenza inferiore a 6 mesi) dell'ulcera di Buruli.

Dopo il consenso appropriato da parte dei pazienti e/o dei loro assistenti o rappresentanti legali, i pazienti saranno diagnosticati sia da

• valutazione clinica e
• mediante analisi di tre punch biopsie (0,3 cm ciascuna) in anestesia locale.

Solo i pazienti con conferma della malattia da M. ulcerans - presenza di segnale di reazione a catena della polimerasi basata su reagente secco (DRB-PCR) con sequenza di inserzione IS2404, dovevano essere randomizzati a ricevere SR per 8 settimane o 4 settimane di SR seguite da somministrazione orale trattamento costituito da R e claritromicina (C), come assegnato da un programma generato dal computer; i pazienti saranno stratificati per lesioni ulcerative o pre-ulcerose.

Ai pazienti che soddisfano i criteri clinici per la malattia di M ulcerans ma sono negativi alla PCR, verrà offerto un trattamento RS di 8 settimane, come attualmente raccomandato provvisoriamente dall'OMS, e saranno valutati separatamente, secondo il protocollo per i pazienti assegnati al trattamento RS di 8 settimane. Tutte le biopsie delle lesioni saranno sottoposte a istopatologia, DRB-PCR, microscopia, coltura, genomica, test di sensibilità e controllo di qualità esterno nei laboratori di Kumasi (KNUST), Amburgo (BNITM), Monaco (DITM) e Anversa (ITM). Le lesioni saranno valutate regolarmente per la progressione o la guarigione durante il trattamento. Allo stesso modo verrà monitorata la tossicità del farmaco: test renali e audiografici per S e C, ECG per C, enzimi epatici per R e C e conta delle cellule del sangue per C.

L'endpoint primario è la guarigione senza recidiva a 12 mesi di follow-up dopo l'inizio del trattamento. L'endpoint secondario è la riduzione della superficie della lesione e/o il miglioramento valutato clinicamente al termine del trattamento, evitando la necessità di un intervento chirurgico di sbrigliamento.

Le recidive saranno sottoposte a biopsia per conferma, utilizzando PCR, istopatologia e coltura. In tutto, 200 pazienti dovranno essere sottoposti a screening secondo il protocollo e 2x74 pazienti valutabili saranno randomizzati sulla base di un'analisi di potenza per rilevare una differenza del 20% nella cura senza recidiva 12 mesi dopo l'inizio del trattamento tra i due gruppi (60 contro l'80%). Un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati effettuerà analisi intermedie.