Studienprotokoll der BURULICO-Arzneimittelstudie: RCT SR8/SR4+CR4, GHANA (BURULICO)

Die Buruli-Ulkus-Krankheit (BUD) wird durch eine Infektion mit Mycobacterium ulcerans verursacht. Es beginnt normalerweise als kleiner Knoten unter der Haut, kann sich aber zu einer ulzerativen Läsion entwickeln; und schließlich können sich große, normalerweise schmerzlose Geschwüre entwickeln. Wenn es heilt – mit oder ohne Operation – kann es zu schweren Narbenbildungen kommen, die zu Behinderungen und Deformitäten führen. BUD hat sich zu einer wichtigen Infektionskrankheit unter der ländlichen Bevölkerung in Westafrika entwickelt. Die Standardbehandlung war früher die chirurgische Exzision für alle Formen und Stadien. In 2004. Die Weltgesundheitsorganisation empfahl die Anwendung von Streptomycin (S, 15 mg/kg täglich, intramuskulär) und Rifampicin (R, 10 mg/kg täglich) zusammen mit einer Operation. Diese vorläufige Empfehlung basierte auf der Beobachtung von 21 Patienten mit präulzerativen BUD-Läsionen, die über unterschiedliche Zeiträume täglich mit SR behandelt wurden. Wenn Patienten eine solche Behandlung für mindestens 4 Wochen erhalten hatten, konnte M. ulcerans nicht erneut aus den exzidierten Läsionen kultiviert werden. Die Behandlung wurde in Gebieten mit schlechtem Zugang zu chirurgischen Einrichtungen in Pobe, Benin, durchgeführt, und obwohl keine formelle Bewertung oder ein Vergleich mit anderen Behandlungen durchgeführt oder veröffentlicht wurde, besteht der Eindruck, dass diese Behandlung wahrscheinlich vorteilhaft ist und BUD ohne die heilen kann Notwendigkeit einer zusätzlichen chirurgischen Behandlung.

Dieses Studienprotokoll wurde entwickelt, um die Hypothese zu bewerten, dass frühe, begrenzte Läsionen von Buruli-Ulkus (M. ulcerans-Krankheit; präulzerative oder ulzerierte Läsionen mit einem maximalen Durchmesser von weniger als oder gleich 10), können unter Verwendung einer antimykobakteriellen medikamentösen Therapie ohne die Notwendigkeit einer Débridement-Operation ohne Rezidiv geheilt werden.

In den Endemiegebieten Ghanas folgt der aktiven Fallfindung die Patientengewinnung

• ab 5 Jahren mit
• begrenzte frühe (d. h. Beginn weniger als 6 Monate) Läsionen von Buruli-Ulkus.

Nach entsprechender Zustimmung der Patienten und/oder ihrer Bezugspersonen oder gesetzlichen Vertreter werden die Patienten sowohl von diagnostiziert

• klinische Bewertung und
• durch Analyse von drei Stanzbiopsien (je 0,3 cm) unter örtlicher Betäubung.

Nur Patienten mit bestätigter M.-ulcerans-Erkrankung – Vorhandensein eines Trockenreagenz-basierten Polymerase-Kettenreaktionssignals (DRB-PCR) mit der Insertionssequenz IS2404 – sollten randomisiert werden, um entweder eine 8-wöchige SR oder eine 4-wöchige SR mit anschließender oraler Gabe zu erhalten Behandlung bestehend aus R und Clarithromycin (C), wie von einem computergenerierten Programm zugewiesen; Patienten werden nach ulzerativen oder präulzerativen Läsionen stratifiziert.

Patienten, die die klinischen Kriterien für die M. ulcerans-Krankheit erfüllen, aber PCR-negativ sind, wird eine 8-wöchige RS-Behandlung angeboten, wie dies derzeit vorläufig von der WHO empfohlen wird, und sie werden gemäß dem Protokoll für Patienten, die einer 8-wöchigen RS-Behandlung zugewiesen sind, separat bewertet. Alle Biopsien aus Läsionen werden in Laboren in Kumasi (KNUST), Hamburg (BNITM), München (DITM) und Antwerpen (ITM) histopathologisch, DRB-PCR-, Mikroskopie-, Kultur-, Genomik-, Sensitivitätstests und externer Qualitätskontrolle unterzogen. Die Läsionen werden während der Behandlung regelmäßig auf Progression oder Heilung untersucht. Die Arzneimitteltoxizität wird ebenfalls überwacht: Nieren- und audiographische Tests für S und C, EKG für C und Leberenzyme für R und C sowie Blutzellenzählungen für C.

Der primäre Endpunkt ist die Heilung ohne Rezidiv bei der Nachuntersuchung 12 Monate nach Beginn der Behandlung. Der sekundäre Endpunkt ist die Verringerung der Läsionsfläche und/oder die klinisch beurteilte Verbesserung nach Abschluss der Behandlung, wodurch die Notwendigkeit einer Débridement-Operation vermieden wird.

Rezidive werden zur Bestätigung mittels PCR, Histopathologie und Kultur biopsiert. Insgesamt müssen 200 Patienten gemäß Protokoll gescreent werden, und 2 x 74 auswertbare Patienten werden basierend auf einer Power-Analyse randomisiert, um einen Unterschied von 20 % in der rezidivfreien Heilung 12 Monate nach Behandlungsbeginn zwischen den beiden Gruppen festzustellen (60 gegenüber 80 %). Ein Data Safety and Monitoring Board wird Zwischenanalysen vornehmen.