Prospektivní multicentrická randomizovaná studie Glivec® v pokročilém GIST exprimujícím C-kitu: přerušení po 5 letech vs. údržba

Gastrointestinální stromální tumory (GIST) jsou v lokalizované a pokročilé fázi spojeny s neutěšenou prognózou s velkou rezistencí na konvenční chemoterapeutika. GIST buňky jsou pozitivní na KIT (CD117) a CD34 ve 100 % a 70 % případů. Prakticky všechny maligní GIST ve skutečnosti obsahují aktivační mutace dráhy kitu v nádorových buňkách, což vede k aktivaci aktivity tyrosinkinázy KIT nezávislé na ligandu a růstu nádoru in vitro. Glivec® inhibuje aktivitu KIT při IC50 přibližně 100 nM, což je podobné hodnotě požadované pro inhibici tyrosin kinázy asociované s Bcr-abl a receptorem PDGF. Experimenty na buněčných liniích obsahujících aktivační juxtamembránovou mutaci (podobnou té nalezené v GIST) a buněčných liniích obsahujících transfekovaný protein KIT divokého typu ukázaly, že tyto buňky se zdají být silně závislé na aktivitě mutantního receptoru, aby zabránily apoptóze, čímž poskytují další vědecké zdůvodnění pro vývoj Glivec® jako antineoplastického činidla se specifickou aktivitou proti GIST jako malignity řízené KIT.

Od prvního jediného pacienta s metastatickým GIST léčeným Glivecem® v březnu 2000 (16) bylo do prospektivních studií testujících aktivitu a toleranci Glivecu u pacientů s pokročilým/metastazujícím GIST zařazeno více než 2000 pacientů. Byla zdokumentována vysoká míra odpovědi, pouze omezené procento pacientů po dosažení objektivní odpovědi progredovalo a medián přežití nebyl dosažen ve všech studiích. Nebyl jasný důkaz vztahu dávka-odpověď. Asi u 15 % pacientů došlo během léčby k rychlé progresi onemocnění, ale mechanismy rezistence zůstávají neznámé. Někteří pacienti s progresí při 400 mg/den dále reagovali na vyšší dávky Glivecu®. Toxicita byla vzácná, převážně mírná až střední a zdá se, že její výskyt souvisí s celkovou podanou denní dávkou.

Optimální délka léčby přípravkem Glivec® zůstává neznámá. Navíc vliv chirurgických zákroků na reziduální masy tumoru není dosud hodnocen na přežití bez progrese a celkové přežití. Cílem této studie je zjistit proveditelnost přerušení léčby Glivec® s opětovným zavedením při progresi u pacientů s GIST.

Primární cíl

- Porovnat celkové přežití bez progrese po 1 roce u pacientů léčených Glivecem, kteří dosáhli CR, PR nebo SD za 5 let. Pacienti budou randomizováni mezi 1) přerušením léčby Glivecem® až do progrese podle kritérií RECIST a poté opětovným zahájením (skupina 1) vs. 2) udržovací léčbou Glivec® (skupina 2).

Sekundární cíle

• Porovnat celkové přežití ve dvou skupinách randomizovaných pacientů.
• Stanovit přežití bez progrese po 1 roce u pacientů v CR, PR nebo SD po 5 letech, kteří odmítli randomizaci a 1) zvolili přerušení Glivec® nebo 2) zvolili udržovací léčbu Glivec®.
• Ke stanovení sazeb CR, PR a SD po opětovném zahájení Glivecu® ve skupině 1.
• Zhodnotit počet pacientů, kteří po objektivní odpovědi dokončili radikální operaci na reziduálních masách tumoru.
• Posoudit využití zdrojů vyhodnocením přímých a nepřímých nákladů.
• K vyhodnocení korelace mezi sérovými hodnotami Glivecu® a odpovědí na léčbu s kritérii RECIST u pacientů s diagnózou GIST a léčených Glivecem® 400 mg/den, a to až do progrese, ukončete léčbu nebo ukončete studii.
• Sledovat imunitní modifikace vyvolané podáváním Glivecu® potenciálně související s klinickou odpovědí a toxicitou.
• Realizovat pokud možno sekvenování s cílenými diagnózami KIT, aby bylo možné vyhodnotit existující korelace mezi odpovědí/nebo nepřítomností odpovědi na Glivec® a typem mutace KIT.

Celkový design studie: Toto je otevřená klinická studie perorálního Glivecu® 400 mg/den u populace pacientů s metastatickým a/nebo neresekovatelným maligním GIST v relapsu. Ve 20-30 francouzských kooperativních centrech bude za deset let zařazeno 564 pacientů.

Léčba: Pacienti budou dostávat Glivec® 400 mg/den po dobu expozice 60 měsíců. Na konci 5letého období budou pacienti s neprogresivním onemocněním navrženi k randomizaci mezi 1) přerušením léčby Glivecem® až do progrese podle kritérií RECIST a poté opětovným zahájením léčby vs. 2) udržováním Glivec®. Pacientovi, který odmítne randomizaci, bude navrženo buď řešení a bude sledován podle stejného plánu. Během léčby Glivecem® 400 mg/den může být Glivec® zvýšen na 600 mg/den nebo 800 mg/den, pokud pacient postupuje. V případě reprogrese bude pacient z této studie vyloučen.

Bude získán podepsaný informovaný souhlas se studií, včetně možné randomizace.