Prospektive multizentrische randomisierte Studie zu Glivec® in fortgeschrittenem GIST mit C-Kit: Unterbrechung nach 5 Jahren vs. Wartung

Gastrointestinale Stromatumoren (GISTs) sind mit einer düsteren Prognose in der lokalisierten und fortgeschrittenen Phase mit einer großen Resistenz gegenüber herkömmlichen Chemotherapeutika verbunden. GIST-Zellen sind in 100 % bzw. 70 % der Fälle positiv für KIT (CD117) und CD34. Nahezu alle malignen GIST beherbergen tatsächlich aktivierende Mutationen des Kit-Signalwegs in den Tumorzellen, was in vitro zu einer ligandenunabhängigen Aktivierung der KIT-Tyrosinkinase-Aktivität und zum Tumorwachstum führt. Glivec® hemmt die KIT-Aktivität bei einem IC50-Wert von etwa 100 nM, was ähnlich dem ist, der für die Hemmung der mit Bcr-abl und dem PDGF-Rezeptor assoziierten Tyrosinkinase erforderlich ist. Experimente mit Zelllinien, die eine aktivierende Juxtamembran-Mutation enthalten (ähnlich der in GISTs gefundenen) und Zelllinien, die transfiziertes Wildtyp-KIT-Protein enthalten, zeigten, dass diese Zellen offenbar stark von der Aktivität des mutierten Rezeptors abhängig sind, um Apoptose zu verhindern, wodurch weitere bereitgestellt werden wissenschaftliche Begründung für die Entwicklung von Glivec® als antineoplastischer Wirkstoff mit spezifischer Aktivität gegen GIST als KIT-bedingte Malignität.

Seit dem ersten einzelnen Patienten mit metastasiertem GIST, der im März 2000 mit Glivec® behandelt wurde (16), wurden mehr als 2000 Patienten in prospektive Studien eingeschlossen, in denen die Aktivität und Verträglichkeit von Glivec® bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem GIST getestet wurden. Es wurden hohe Ansprechraten dokumentiert, nur bei einem begrenzten Prozentsatz der Patienten kam es nach Erreichen des objektiven Ansprechens zu einer Progression, und die mediane Überlebenszeit wurde nicht in allen Studien erreicht. Es gab keinen eindeutigen Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. Bei etwa 15 % der Patienten kam es unter der Behandlung zu einem raschen Fortschreiten der Erkrankung, die Resistenzmechanismen sind jedoch noch unbekannt. Einige Patienten, die bei 400 mg/Tag Fortschritte machten, sprachen weiter auf höhere Dosen von Glivec® an. Toxizitäten waren selten, hauptsächlich leicht bis mittelschwer, und ihre Häufigkeit scheint mit der verabreichten Gesamttagesdosis zusammenzuhängen.

Die optimale Dauer der Behandlung mit Glivec® bleibt unbekannt. Darüber hinaus ist der Einfluss chirurgischer Eingriffe bei tumoralen Restmassen noch nicht auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben evaluiert. Das Ziel dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit einer Behandlungsunterbrechung mit Glivec® mit Wiederaufnahme bei Progression bei GIST-Patienten zu bestimmen.

Hauptziel

- Vergleich des progressionsfreien Gesamtüberlebens über 1 Jahr hinaus bei mit Glivec® behandelten Patienten, die nach 5 Jahren eine CR, PR oder SD erreichten. Die Patienten werden zwischen 1) Unterbrechung von Glivec® bis zur Progression gemäß RECIST-Kriterien und dann Wiederaufnahme (Gruppe 1) vs. 2) Erhaltung von Glivec® (Gruppe 2) randomisiert.

Sekundäre Ziele

• Um das Gesamtüberleben in den beiden Gruppen randomisierter Patienten zu vergleichen.
• Bestimmung des progressionsfreien Überlebens über 1 Jahr hinaus bei Patienten in CR, PR oder SD nach 5 Jahren, die eine Randomisierung ablehnten und 1) eine Glivec®-Unterbrechung oder 2) eine Glivec®-Erhaltungstherapie wählten.
• Bestimmung der CR-, PR- und SD-Raten nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Glivec® in Gruppe 1.
• Um die Anzahl der Patienten zu bestimmen, die eine radikale Operation an Tumorrestmassen nach einem objektiven Ansprechen abgeschlossen haben.
• Bewertung der Ressourcennutzung durch Bewertung der direkten und indirekten Kosten.
• Bewertung der Korrelation zwischen den Serumraten von Glivec® und dem Ansprechen auf die Behandlung mit RECIST-Kriterien bei Patienten mit GIST-Diagnose, die mit Glivec® 400 mg/Tag behandelt wurden, und dies bis zum Fortschreiten, Absetzen der Behandlung oder Beendigung der Studie.
• Nachverfolgung von Immunmodifikationen, die durch die Verabreichung von Glivec® induziert wurden und möglicherweise mit klinischem Ansprechen und Toxizität zusammenhängen.
• Die Sequenzierung möglichst mit Zieldiagnosen KIT zu realisieren, um die bestehenden Korrelationen zwischen dem Ansprechen/oder Ausbleiben des Ansprechens auf Glivec® und der Art der Mutation des KIT auszuwerten.

Gesamtdesign der Studie: Dies ist eine offene klinische Studie mit oralem Glivec® 400 mg/Tag bei einer Population von Patienten mit metastasiertem und/oder inoperablem malignen GIST im Rezidiv. 564 Patienten werden in zehn Jahren in 20-30 französischen Genossenschaftszentren aufgenommen.

Behandlung: Die Patienten erhalten Glivec® 400 mg/Tag für einen Expositionszeitraum von 60 Monaten. Am Ende eines Zeitraums von 5 Jahren werden Patienten mit nicht fortschreitender Erkrankung zur Randomisierung vorgeschlagen zwischen 1) Unterbrechung der Behandlung mit Glivec® bis zur Progression gemäß RECIST-Kriterien und dann Wiederaufnahme vs. 2) Erhaltung der Behandlung mit Glivec®. Patienten, die eine Randomisierung ablehnen, wird eine der beiden Lösungen vorgeschlagen und nach dem gleichen Plan weiterverfolgt. Während der Behandlung mit Glivec® 400 mg/Tag kann Glivec® auf 600 mg/Tag oder 800 mg/Tag erhöht werden, wenn der Patient Fortschritte macht. Im Falle einer erneuten Progression wird der Patient von dieser Studie ausgeschlossen.

Eine unterzeichnete Einverständniserklärung für die Studie, einschließlich der möglichen Randomisierung, wird eingeholt.