Étude prospective multicentrique randomisée du Glivec® dans l'expression avancée des GIST C-kit : interruption après 5 ans vs maintenance

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont associées à un pronostic sombre en phase localisée et avancée avec une résistance majeure aux agents de chimiothérapie conventionnels. Les cellules GIST sont positives pour KIT (CD117) et CD34 dans 100% et 70% des cas, respectivement. Pratiquement tous les GIST malins hébergent en fait des mutations activatrices de la voie du kit dans les cellules tumorales, conduisant à une activation indépendante du ligand de l'activité de la tyrosine kinase KIT et à la croissance tumorale in vitro. Le Glivec® inhibe l'activité de KIT à une IC50 d'environ 100 nM qui est similaire à celle requise pour inhiber la tyrosine kinase associée à Bcr-abl et au récepteur PDGF. Des expériences sur des lignées cellulaires contenant une mutation juxtamembranaire activatrice (similaire à celle trouvée dans les GIST) et des lignées cellulaires contenant une protéine KIT de type sauvage transfectée ont montré que ces cellules semblent être fortement dépendantes de l'activité du récepteur mutant pour empêcher l'apoptose, fournissant ainsi davantage justification scientifique du développement du Glivec® en tant qu'agent antinéoplasique avec une activité spécifique contre les GIST en tant que tumeurs malignes induites par le KIT.

Depuis le premier patient isolé avec GIST métastatique traité par Glivec® en mars 2000 (16), plus de 2000 patients ont été inclus dans des essais prospectifs testant l'activité et la tolérance de Glivec® chez des patients avec GIST avancé/métastatique. Des taux de réponse élevés ont été documentés, seul un pourcentage limité de patients ont progressé après avoir obtenu une réponse objective et la survie médiane n'a pas été atteinte dans toutes les études. Il n'y a pas eu de démonstration claire d'une relation dose-réponse. Environ 15% des patients ont connu une progression rapide de la maladie sous traitement mais les mécanismes de résistance restent inconnus. Certains patients progressant à 400 mg/jour ont encore répondu à des doses plus élevées de Glivec®. Les toxicités étaient peu fréquentes, principalement légères à modérées et leur incidence semble être liée à la dose quotidienne totale administrée.

La durée optimale de traitement par Glivec® reste inconnue. De plus, l'impact des gestes chirurgicaux des masses résiduelles tumorales n'est pas encore évalué sur la survie sans progression et la survie globale. L'objectif de cette étude est de déterminer la faisabilité de l'arrêt du traitement par Glivec® avec réintroduction à progression chez les patients GIST.

Objectif principal

- Comparer la survie globale sans progression au-delà de 1 an chez les patients traités par Glivec® ayant obtenu une RC, RP ou SD à 5 ans. Les patients seront randomisés entre 1) l'arrêt du Glivec® jusqu'à la progression avec les critères RECIST puis la reprise (groupe 1) vs 2) le maintien du Glivec® (groupe 2).

Objectifs secondaires

• Comparer la survie globale dans les deux groupes de patients randomisés.
• Déterminer la survie sans progression au-delà de 1 an chez les patients en RC, RP ou SD à 5 ans qui ont refusé la randomisation et 1) ont choisi l'interruption du Glivec® ou 2) ont choisi le maintien du Glivec®.
• Pour déterminer les taux de CR, PR et SD après redémarrage du Glivec® dans le groupe 1.
• Évaluer le nombre de patients ayant subi une chirurgie radicale sur des masses résiduelles tumorales après une réponse objective.
• Évaluer l'utilisation des ressources en évaluant les coûts directs et indirects.
• Évaluer la corrélation entre les taux sériques de Glivec® et la réponse au traitement avec les critères RECIST, chez les patients ayant le diagnostic de GIST et traités par Glivec® 400mg/jour, et ce jusqu'à progression, arrêt du traitement ou sortie d'étude.
• Suivre les modifications immunitaires induites par l'administration de Glivec® potentiellement liées à la réponse clinique et à la toxicité.
• Réaliser si possible le séquençage avec des diagnostics à visée KIT, afin d'évaluer les corrélations existant entre la réponse/ou l'absence de réponse au Glivec® et le type de mutation de KIT.

Design global de l'étude : Il s'agit d'un essai clinique en ouvert du Glivec® oral 400 mg/jour dans une population de patients atteints de GIST malignes métastatiques et/ou non résécables en rechute. 564 patients seront inscrits dans dix ans dans 20 à 30 Centres Coopératifs Français.

Traitement : Les patients recevront Glivec® 400 mg/jour pendant une période d'exposition de 60 mois. Au terme d'une période de 5 ans, les patients avec une maladie non évolutive seront proposés pour une randomisation entre 1) interruption du Glivec® jusqu'à progression avec critères RECIST puis reprise vs 2) maintien du Glivec®. Les patients qui refusent la randomisation se verront proposer l'une ou l'autre des solutions et seront suivis selon le même calendrier. Pendant le traitement par Glivec® 400 mg/jour, Glivec® peut être augmenté à 600 mg/jour ou 800 mg/jour si le patient progresse. En cas de re-progression, le patient sera exclu de cette étude.

Un consentement éclairé signé pour l'étude, y compris l'éventuelle randomisation, sera obtenu.