Estudio aleatorizado multicéntrico prospectivo de Glivec® en GIST avanzado que expresa C-kit: interrupción después de 5 años frente a mantenimiento

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se asocian con un pronóstico sombrío en fase localizada y avanzada con una gran resistencia a los agentes de quimioterapia convencionales. Las células GIST son positivas para KIT (CD117) y CD34 en el 100% y el 70% de los casos, respectivamente. Prácticamente todos los GIST malignos en realidad albergan mutaciones activadoras de la vía kit en las células tumorales, lo que conduce a la activación independiente del ligando de la actividad de la tirosina quinasa KIT y al crecimiento tumoral in vitro. Glivec® inhibe la actividad de KIT a una IC50 de aproximadamente 100 nM, que es similar a la requerida para inhibir la tirosina quinasa asociada con Bcr-abl y el receptor PDGF. Los experimentos en líneas celulares que contienen una mutación yuxtamembrana activadora (similar a la que se encuentra en GIST) y líneas celulares que contienen proteína KIT de tipo salvaje transfectada, mostraron que estas células parecen depender en gran medida de la actividad del receptor mutante para prevenir la apoptosis, proporcionando así más justificación científica para el desarrollo de Glivec® como agente antineoplásico con actividad específica contra GIST como una neoplasia maligna impulsada por KIT.

Desde el primer paciente con GIST metastásico tratado con Glivec® en marzo de 2000 (16), se han incluido más de 2000 pacientes en ensayos prospectivos que evalúan la actividad y la tolerancia de Glivec® en pacientes con GIST avanzado/metastásico. Se han documentado altas tasas de respuesta, solo un porcentaje limitado de pacientes progresó después de lograr una respuesta objetiva y no se alcanzó la mediana de supervivencia en todos los estudios. No ha habido una demostración clara de una relación dosis-respuesta. Alrededor del 15% de los pacientes experimentaron una rápida progresión de la enfermedad bajo tratamiento, pero los mecanismos de resistencia aún se desconocen. Algunos pacientes que progresaron con 400 mg/día respondieron aún más a dosis más altas de Glivec®. Las toxicidades fueron poco frecuentes, principalmente de leves a moderadas y su incidencia parece estar relacionada con la dosis diaria total administrada.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento con Glivec®. Además, aún no se ha evaluado el impacto de los procedimientos quirúrgicos de las masas tumorales residuales en la supervivencia libre de progresión y global. El objetivo de este estudio es determinar la viabilidad de la interrupción del tratamiento con Glivec® con reintroducción en la progresión en pacientes con GIST.

Objetivo primario

- Comparar la supervivencia global libre de progresión más allá de 1 año en pacientes tratados con Glivec® que alcanzan una RC, PR o SD a los 5 años. Los pacientes serán aleatorizados entre 1) interrupción de Glivec® hasta progresión con criterios RECIST y luego reinicio (grupo 1) vs 2) mantenimiento de Glivec® (grupo 2).

Objetivos secundarios

• Comparar la supervivencia global en los dos grupos de pacientes aleatorizados.
• Determinar la supervivencia libre de progresión más allá de 1 año en pacientes en CR, PR o SD a los 5 años que rechazaron la aleatorización y 1) seleccionaron la interrupción con Glivec® o 2) eligieron el mantenimiento con Glivec®.
• Determinar las tasas de CR, PR y SD después del reinicio de Glivec® en el grupo 1.
• Evaluar el número de pacientes que completaron la cirugía radical de las masas residuales tumorales tras una respuesta objetiva.
• Evaluar la utilización de recursos mediante la evaluación de costos directos e indirectos.
• Evaluar la correlación entre las tasas séricas de Glivec® y la respuesta al tratamiento con criterios RECIST, en pacientes con diagnóstico de GIST y tratados con Glivec® 400mg/día, y esto hasta progresión, suspensión del tratamiento o salida del estudio.
• Seguir las modificaciones inmunitarias inducidas por la administración de Glivec® potencialmente relacionadas con la respuesta clínica y la toxicidad.
• Realizar en lo posible la secuenciación con el objetivo diagnóstico de KIT, con el fin de evaluar las correlaciones existentes entre la respuesta/o la ausencia de respuesta a Glivec® y el tipo de mutación de KIT.

Diseño general del estudio: Este es un ensayo clínico abierto de Glivec® oral 400 mg/día en una población de pacientes con GIST metastásico y/o maligno no resecable en recaída. Se inscribirán 564 pacientes en diez años en 20-30 Centros Cooperativos franceses.

Tratamiento: Los pacientes recibirán Glivec® 400 mg/día durante un período de exposición de 60 meses. Al final de un período de 5 años, los pacientes con enfermedad no progresiva se propondrán para la aleatorización entre 1) interrupción de Glivec® hasta progresión con criterios RECIST y luego reinicio vs 2) mantenimiento de Glivec®. A los pacientes que rechacen la aleatorización se les propondrá cualquiera de las dos soluciones y se les dará seguimiento de acuerdo con el mismo programa. Durante el tratamiento con Glivec® 400 mg/día, Glivec® puede aumentarse a 600 mg/día u 800 mg/día si el paciente progresa. En caso de re-progresión, el paciente será excluido de este estudio.

Se obtendrá el consentimiento informado firmado para el estudio, incluida la posible aleatorización.