Studio prospettico multicentrico randomizzato di Glivec® in C-kit che esprime GIST avanzato: interruzione dopo 5 anni vs mantenimento

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono associati a una prognosi infausta in fase localizzata e avanzata con una maggiore resistenza agli agenti chemioterapici convenzionali. Le cellule GIST sono positive per KIT (CD117) e CD34 rispettivamente nel 100% e nel 70% dei casi. Praticamente tutti i GIST maligni in realtà ospitano mutazioni attivanti della via del kit nelle cellule tumorali, portando all'attivazione ligando-indipendente dell'attività tirosin-chinasica del KIT e alla crescita del tumore in vitro. Glivec® inibisce l'attività del KIT a una IC50 di circa 100 nM che è simile a quella richiesta per l'inibizione della tirosina chinasi associata a Bcr-abl e al recettore PDGF. Esperimenti su linee cellulari contenenti una mutazione attivante della juxtamembrana (simile a quella trovata nei GIST) e linee cellulari contenenti proteina KIT wild type trasfettata, hanno mostrato che queste cellule sembrano essere fortemente dipendenti dall'attività del recettore mutante per prevenire l'apoptosi, fornendo così ulteriore giustificazione scientifica per lo sviluppo di Glivec® come agente antineoplastico con attività specifica contro GIST come neoplasia guidata da KIT.

Dal primo singolo paziente con GIST metastatico trattato con Glivec® nel marzo 2000 (16), più di 2000 pazienti sono stati inclusi in studi prospettici per testare l'attività e la tolleranza di Glivec® in pazienti con GIST avanzato/metastatico. Sono stati documentati tassi di risposta elevati, solo una percentuale limitata di pazienti è progredita dopo aver ottenuto una risposta obiettiva e la sopravvivenza mediana non è stata raggiunta in tutti gli studi. Non c'è stata una chiara dimostrazione di una relazione dose-risposta. Circa il 15% dei pazienti ha manifestato una rapida progressione della malattia durante il trattamento, ma i meccanismi di resistenza rimangono sconosciuti. Alcuni pazienti in progressione a 400 mg/giorno hanno risposto ulteriormente a dosi più elevate di Glivec®. Le tossicità sono state poco frequenti, principalmente da lievi a moderate e la loro incidenza sembra essere correlata alla dose totale giornaliera somministrata.

La durata ottimale del trattamento con Glivec® rimane sconosciuta. Inoltre l'impatto delle procedure chirurgiche delle masse tumorali residue non è ancora valutato sulla sopravvivenza libera da progressione e globale. L'obiettivo di questo studio è determinare la fattibilità dell'interruzione del trattamento con Glivec® con reintroduzione alla progressione nei pazienti con GIST.

Obiettivo primario

- Confrontare la sopravvivenza globale libera da progressione oltre 1 anno nei pazienti trattati con Glivec® che hanno raggiunto una CR, PR o SD a 5 anni. I pazienti saranno randomizzati tra 1) interruzione di Glivec® fino alla progressione con criteri RECIST e quindi riavvio (gruppo 1) vs 2) mantenimento di Glivec® (gruppo 2).

Obiettivi secondari

• Per confrontare la sopravvivenza globale nei due gruppi di pazienti randomizzati.
• Per determinare la sopravvivenza libera da progressione oltre 1 anno in pazienti in CR, PR o SD a 5 anni che hanno rifiutato la randomizzazione e 1) hanno selezionato l'interruzione di Glivec® o 2) hanno scelto il mantenimento di Glivec®.
• Per determinare i tassi di CR, PR e SD dopo il riavvio di Glivec® nel gruppo 1.
• Per valutare il numero di pazienti che hanno completato la chirurgia radicale sulle masse tumorali residue dopo una risposta obiettiva.
• Valutare l'utilizzo delle risorse valutando i costi diretti e indiretti.
• Per valutare la correlazione tra i tassi sierici di Glivec® e la risposta al trattamento con criteri RECIST, in pazienti con diagnosi di GIST e trattati con Glivec® 400 mg/giorno, e questo fino alla progressione, interrompere il trattamento o uscire dallo studio.
• Per seguire le modificazioni immunitarie indotte dalla somministrazione di Glivec® potenzialmente correlate alla risposta clinica e alla tossicità.
• Realizzare se possibile il sequenziamento con diagnosi mirate di KIT, al fine di valutare le correlazioni esistenti tra la risposta/o l'assenza di risposta a Glivec® e il tipo di mutazione di KIT.

Disegno generale dello studio: si tratta di uno studio clinico in aperto di Glivec® orale 400 mg/giorno in una popolazione di pazienti con GIST maligno metastatico e/o non resecabile in recidiva. 564 pazienti saranno arruolati in dieci anni in 20-30 centri cooperativi francesi.

Trattamento: i pazienti riceveranno Glivec® 400 mg/giorno per un periodo di esposizione di 60 mesi. Al termine di un periodo di 5 anni, i pazienti con malattia non progressiva verranno proposti per la randomizzazione tra 1) interruzione di Glivec® fino alla progressione con criteri RECIST e quindi ripresa vs 2) mantenimento di Glivec®. Ai pazienti che rifiutano la randomizzazione verrà proposta una delle due soluzioni e seguiti secondo lo stesso schema. Durante il trattamento con Glivec® 400 mg/die, Glivec® può essere aumentato a 600 mg/die o 800 mg/die se il paziente sta progredendo. In caso di ri-progressione, il paziente sarà escluso da questo studio.

Sarà ottenuto il consenso informato firmato per lo studio, inclusa la possibile randomizzazione.