Glivec® 在高级 GIST 表达 C-kit 中的前瞻性多中心随机研究：5 年后中断与维护

胃肠道间质瘤 (GIST) 与局部和晚期的不良预后相关，对常规化疗药物具有主要耐药性。 GIST 细胞分别在 100% 和 70% 的病例中呈 KIT (CD117) 和 CD34 阳性。 事实上，所有恶性 GIST 实际上都含有肿瘤细胞中 kit 通路的激活突变，导致 KIT 酪氨酸激酶活性的配体非依赖性激活和体外肿瘤生长。 Glivec® 以大约 100 nM 的 IC50 抑制 KIT 活性，这类似于抑制与 Bcr-abl 和 PDGF 受体相关的酪氨酸激酶所需的活性。 对包含激活的近膜突变（类似于在 GIST 中发现的突变）的细胞系和包含转染的野生型 KIT 蛋白的细胞系的实验表明，这些细胞似乎强烈依赖于突变受体的活性来防止细胞凋亡，从而进一步提供开发 Glivec® 作为抗肿瘤药物的科学依据，对 GIST 作为一种 KIT 驱动的恶性肿瘤具有特异性活性。

自 2000 年 3 月第一例转移性 GIST 患者接受 Glivec® 治疗 (16) 以来，已有 2000 多名患者参与了前瞻性试验，测试 Glivec® 在晚期/转移性 GIST 患者中的活性和耐受性。 高反应率已被记录在案，只有有限比例的患者在达到客观反应后取得进展，并且所有研究均未达到中位生存期。 尚无剂量反应关系的明确证据。 大约 15% 的患者在治疗中经历了快速的疾病进展，但耐药机制仍然未知。 一些以 400 mg/天进展的患者进一步响应更高剂量的 Glivec®。 毒性反应不常见，主要为轻度至中度，其发生率似乎与每天服用的总剂量有关。

Glivec® 的最佳治疗持续时间仍然未知。 此外，尚未评估肿瘤残留肿块外科手术对无进展生存期和总生存期的影响。 本研究的目的是确定 Glivec® 治疗中断并在 GIST 患者进展时重新引入的可行性。

主要目标

- 比较在 5 年时达到 CR、PR 或 SD 的 Glivec® 治疗患者超过 1 年的无进展总生存期。 患者将在 1) 中断 Glivec® 直至进展符合 RECIST 标准，然后重新开始（第 1 组）与 2）维持 Glivec®（第 2 组）之间随机分配。

次要目标

• 比较两组随机化患者的总生存期。
• 确定 5 年时处于 CR、PR 或 SD 且拒绝随机分组且 1) 选择 Glivec® 中断或 2) 选择 Glivec® 维持治疗的患者超过 1 年的无进展生存期。
• 确定第 1 组 Glivec® 重新开始后的 CR、PR 和 SD 率。
• 评估在客观反应后完成对肿瘤残余肿块进行根治性手术的患者人数。
• 通过评估直接和间接成本来评估资源利用率。
• 评估 Glivec® 血清率与根据 RECIST 标准对治疗的反应之间的相关性，在诊断为 GIST 并接受 Glivec® 400mg /天治疗的患者中，直到进展，停止治疗或退出研究。
• 跟踪 Glivec® 给药诱导的与临床反应和毒性可能相关的免疫修饰。
• 尽可能实现具有靶向诊断的测序，以评估对 Glivec® 的响应/或无响应与 KIT 突变类型之间存在的相关性。

总体研究设计：这是一项在转移性和/或不可切除的恶性 GIST 复发患者中口服 Glivec® 400 mg/天的开放标签临床试验。 10 年内将有 564 名患者在 20-30 个法国合作中心招募。

治疗：患者将接受 Glivec® 400 毫克/天，暴露期为 60 个月。 在 5 年期结束时，将建议患有非进展性疾病的患者在 1) 中断 Glivec® 直至进展符合 RECIST 标准，然后重新开始 vs 2) 维持 Glivec®。 拒绝随机化的患者将被建议采用任一解决方案，并按照相同的时间表进行随访。 在用 Glivec® 400 毫克/天治疗期间，如果患者正在进展，Glivec® 可能会增加到 600 毫克/天或 800 毫克/天。 在重新进展的情况下，患者将被排除在本研究之外。

将获得研究的签署知情同意书，包括可能的随机化。