Prospektiv multicentrisk randomiseret undersøgelse af Glivec® i avanceret GIST-udtrykkende C-kit: Afbrydelse efter 5 år vs vedligeholdelse

Gastrointestinale stromale tumorer (GIST'er) er forbundet med en dyster prognose i lokaliseret og fremskreden fase med stor resistens over for konventionelle kemoterapimidler. GIST-celler er positive for KIT (CD117) og CD34 i henholdsvis 100 % og 70 % af tilfældene. Stort set alle maligne GIST'er rummer faktisk aktiverende mutationer af kit-vejen i tumorcellerne, hvilket fører til ligand-uafhængig aktivering af KIT-tyrosinkinaseaktivitet og tumorvækst in vitro. Glivec® hæmmer KIT-aktivitet ved en IC50 på ca. 100 nM, hvilket svarer til det, der kræves til at hæmme tyrosinkinasen forbundet med Bcr-abl og PDGF-receptoren. Eksperimenter med cellelinjer indeholdende en aktiverende juxtamembranmutation (ligner den, der findes i GIST'er) og cellelinjer indeholdende transficeret vildtype KIT-protein, viste, at disse celler ser ud til at være stærkt afhængige af aktiviteten af ​​mutantreceptoren for at forhindre apoptose, hvilket giver yderligere videnskabelig begrundelse for udviklingen af ​​Glivec® som et antineoplastisk middel med specifik aktivitet mod GIST som en KIT-drevet malignitet.

Siden den første enkeltpatient med metastatisk GIST behandlet med Glivec® i marts 2000 (16), er mere end 2000 patienter blevet inkluderet i prospektive forsøg, der tester aktivitet og tolerance af Glivec® hos patienter med fremskreden/metastatisk GIST. Høje responsrater er blevet dokumenteret, kun en begrænset procentdel af patienterne udviklede sig efter opnåelse af objektiv respons, og median overlevelse er ikke nået i alle undersøgelser. Der har ikke været nogen klar påvisning af en dosis-respons sammenhæng. Omkring 15 % af patienterne oplevede en hurtig sygdomsprogression under behandling, men resistensmekanismerne forbliver ukendte. Nogle patienter, der udviklede sig med 400 mg/dag, reagerede yderligere på højere doser af Glivec®. Toksiciteter var sjældne, hovedsageligt milde til moderate, og deres forekomst synes at være relateret til den samlede daglige administrerede dosis.

Den optimale behandlingsvarighed med Glivec® er stadig ukendt. Derudover er virkningen af ​​kirurgiske procedurer af tumorrestmasser endnu ikke evalueret på progressionsfri og samlet overlevelse. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme gennemførligheden af ​​Glivec®-behandlingsafbrydelse med genindførelse ved progression hos GIST-patienter.

Primært mål

- At sammenligne progressionsfri samlet overlevelse ud over 1 år hos patienter behandlet med Glivec®, der opnår en CR, PR eller SD efter 5 år. Patienterne vil blive randomiseret mellem 1) afbrydelse af Glivec® indtil progression med RECIST-kriterier og derefter genstart (gruppe 1) vs. 2) vedligeholdelse af Glivec® (gruppe 2).

Sekundære mål

• At sammenligne den samlede overlevelse i de to grupper af randomiserede patienter.
• For at bestemme progressionsfri overlevelse ud over 1 år hos patienter i CR, PR eller SD efter 5 år, som nægtede randomisering og 1) valgte Glivec®-afbrydelse eller 2) valgte Glivec®-vedligeholdelse.
• For at bestemme CR, PR og SD rater efter genstart af Glivec® i gruppe 1.
• At vurdere antallet af patienter, der gennemførte radikal kirurgi på tumorrestmasser efter en objektiv respons.
• At vurdere ressourceudnyttelsen ved at vurdere direkte og indirekte omkostninger.
• For at evaluere sammenhængen mellem serumraterne af Glivec® og responsen på behandlingen med RECIST-kriterier hos patienter med diagnosen GIST og behandlet med Glivec® 400 mg/dag, og dette indtil progression, skal du stoppe behandlingen eller afslutte undersøgelsen.
• At følge immunmodifikationer induceret af Glivec®-administration, potentielt relateret til klinisk respons og toksicitet.
• At realisere om muligt sekventeringen med sigtediagnoser KIT, for at evaluere de eksisterende sammenhænge mellem responsen/eller fraværet af respons på Glivec® og typen af ​​mutation af KIT.

Samlet undersøgelsesdesign: Dette er et åbent klinisk forsøg med oral Glivec® 400 mg/dag i en population af patienter med metastatisk og/eller inoperabel malign GIST i recidiv. 564 patienter vil blive indskrevet om ti år i 20-30 franske samarbejdscentre.

Behandling: Patienterne vil modtage Glivec® 400 mg/dag i en eksponeringsperiode på 60 måneder. Ved afslutningen af ​​en 5-års periode vil patienter med ikke-progressiv sygdom blive foreslået til randomisering mellem 1) afbrydelse af Glivec® indtil progression med RECIST-kriterier og derefter genstart vs. 2) vedligeholdelse af Glivec®. Patienter, der nægter randomisering, vil blive foreslået enten løsning og fulgt efter samme tidsplan. Under behandling med Glivec® 400 mg/dag kan Glivec® øges til 600 mg/dag eller 800 mg/dag, hvis patienten skrider frem. I tilfælde af re-progression vil patienten blive udelukket fra denne undersøgelse.

Underskrevet informeret samtykke til undersøgelsen, herunder eventuel randomisering, vil blive opnået.