Tuleva monikeskinen satunnaistettu Glivec®-tutkimus edistyneessä GIST-ilmaisussa C-kit: keskeytys 5 vuoden jälkeen vs huolto

Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimet (GIST:t) liittyvät huonoon ennusteeseen paikallisessa ja pitkälle edenneessä vaiheessa, ja niissä on suuri resistenssi tavanomaisille kemoterapiaaineille. GIST-solut ovat positiivisia KIT:lle (CD117) ja CD34:lle 100 %:ssa ja 70 %:ssa tapauksista. Käytännössä kaikki pahanlaatuiset GIST:t sisältävät itse asiassa aktivoivia mutaatioita kit-reitillä kasvainsoluissa, mikä johtaa ligandista riippumattomaan KIT-tyrosiinikinaasiaktiivisuuden aktivaatioon ja kasvaimen kasvuun in vitro. Glivec® inhiboi KIT-aktiivisuutta noin 100 nM:n IC50-arvolla, joka on samanlainen kuin se, joka vaaditaan Bcr-abl:iin ja PDGF-reseptoriin liittyvän tyrosiinikinaasin estämiseen. Kokeet solulinjoilla, jotka sisälsivät aktivoivan juxtamembrane mutaation (samanlainen kuin GIST:issä) ja solulinjoilla, jotka sisälsivät transfektoitua villityypin KIT-proteiinia, osoittivat, että nämä solut näyttävät olevan voimakkaasti riippuvaisia ​​mutanttireseptorin aktiivisuudesta estääkseen apoptoosia, mikä tarjoaa lisää tieteellinen perustelu Glivecin® kehittämiselle antineoplastisena aineena, jolla on spesifistä aktiivisuutta GIST:tä vastaan ​​KIT-ohjautuvana pahanlaatuisena kasvaimina.

Ensimmäisestä yksittäisestä metastasoitunutta GIST-potilaasta lähtien Glivec®:llä hoidettiin maaliskuussa 2000 (16), yli 2000 potilasta on otettu mukaan prospektiivisiin tutkimuksiin, joissa testataan Glivec®-aktiivisuutta ja -sietokykyä potilailla, joilla on edennyt/metastaattinen GIST. Korkeat vasteprosentit on dokumentoitu, vain rajoitettu prosenttiosuus potilaista eteni objektiivisen vasteen saavuttamisen jälkeen, eikä eloonjäämisen mediaani ole saavutettu kaikissa tutkimuksissa. Annos-vaste-suhteesta ei ole saatu selvää näyttöä. Noin 15 %:lla potilaista sairaus eteni nopeasti hoidon aikana, mutta resistenssin mekanismit ovat edelleen tuntemattomia. Jotkut potilaat, jotka etenivät annoksella 400 mg/vrk, reagoivat edelleen suurempiin Glivec®-annoksiin. Toksiteetit olivat harvinaisia, pääasiassa lieviä tai keskivaikeita, ja niiden ilmaantuvuus näyttää olevan yhteydessä annettuun päiväannokseen.

Glivec®-hoidon optimaalinen kesto ei ole tiedossa. Lisäksi tuumorijäännösmassojen kirurgisten toimenpiteiden vaikutusta etenemisvapaaan ja kokonaiseloonjäämiseen ei ole vielä arvioitu. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko mahdollista keskeyttää Glivec®-hoito ja aloittaa se uudelleen GIST-potilaiden etenemisen yhteydessä.

Ensisijainen tavoite

- Voit verrata etenemisvapaata kokonaiseloonjäämistä yli vuoden yli Glivec®-hoitoa saavilla potilailla, jotka saavuttivat CR-, PR- tai SD-arvot 5 vuoden kuluttua. Potilaat satunnaistetaan seuraavasti: 1) Glivec®-hoito keskeytetään etenemiseen RECIST-kriteereillä ja sitten aloitetaan uudelleen (ryhmä 1) vs 2) Glivec®-hoito (ryhmä 2).

Toissijaiset tavoitteet

• Vertaamaan kokonaiseloonjäämistä kahdessa satunnaistettujen potilaiden ryhmässä.
• Progressiivisen eloonjäämisen määrittämiseksi yli vuoden CR-, PR- tai SD-potilailla 5 vuoden iässä, jotka kieltäytyivät satunnaistamisesta ja 1) valitsivat Glivec®-keskeytyksen tai 2) valitsivat Glivec®-ylläpitohoidon.
• CR-, PR- ja SD-nopeuksien määrittäminen Glivecin® uudelleenkäynnistyksen jälkeen ryhmässä 1.
• Arvioida niiden potilaiden lukumäärä, jotka suorittivat radikaalin leikkauksen kasvaimen jäännösmassalle objektiivisen vasteen jälkeen.
• Arvioida resurssien käyttöä arvioimalla suoria ja välillisiä kustannuksia.
• Korrelaation arvioimiseksi seerumin Glivec®-pitoisuuksien ja hoitovasteen välillä RECIST-kriteereillä potilailla, joilla on GIST-diagnoosi ja joita hoidetaan Glivec®-annoksella 400 mg/vrk, ja tämä etenemiseen asti, lopeta hoito tai lopeta tutkimus.
• Glivec®-annon aiheuttamien immuunimuunnosten seuraaminen, jotka voivat mahdollisesti liittyä kliiniseen vasteeseen ja toksisuuteen.
• Toteuttaa mahdollisuuksien mukaan sekvensointi tähtäävillä diagnoosilla KIT, jotta voidaan arvioida korrelaatioita Glivec®-vasteen/tai vasteen puuttumisen ja KIT:n mutaation tyypin välillä.

Kokonaistutkimuksen suunnittelu: Tämä on avoin kliininen tutkimus suun kautta otettavasta Glivec® 400 mg/vrk annoksesta potilailla, joilla on metastaattinen ja/tai ei-leikkauskelpoinen pahanlaatuinen GIST relapsivaiheessa. 564 potilasta otetaan kymmenen vuoden aikana 20-30 ranskalaiseen yhteistyökeskukseen.

Hoito: Potilaat saavat Gliveciä 400 mg/vrk 60 kuukauden altistusjakson ajan. Viiden vuoden jakson lopussa potilaille, joilla on ei-progressiivinen sairaus, ehdotetaan satunnaistamista välillä 1) Glivec®-hoito keskeytetään RECIST-kriteereillä ja sitten aloitetaan uudelleen vs. 2) Glivec®-hoidon jatkaminen. Potilaalle, joka kieltäytyy satunnaistamisesta, ehdotetaan jompaakumpaa ratkaisua ja häntä seurataan saman aikataulun mukaisesti. Glivec® 400 mg/vrk hoidon aikana Glivec®-annosta voidaan nostaa 600 mg:aan/vrk tai 800 mg:aan/vrk, jos potilas etenee. Jos potilas etenee uudelleen, potilas suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

Allekirjoitettu tietoinen suostumus tutkimukseen, mukaan lukien mahdollinen satunnaistaminen, hankitaan.