Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie Glivec® w zaawansowanej ekspresji C-kit GIST: przerwanie po 5 latach vs leczenie podtrzymujące

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) wiążą się ze złym rokowaniem w fazie zlokalizowanej i zaawansowanej, z dużą opornością na konwencjonalne środki stosowane w chemioterapii. Komórki GIST są dodatnie pod względem KIT (CD117) i CD34 odpowiednio w 100% i 70% przypadków. Praktycznie wszystkie złośliwe GIST faktycznie zawierają aktywujące mutacje szlaku zestawu w komórkach nowotworowych, co prowadzi do niezależnej od ligandu aktywacji aktywności kinazy tyrozynowej KIT i wzrostu guza in vitro. Glivec® hamuje aktywność KIT przy IC50 około 100 nM, które jest podobne do wymaganego do hamowania kinazy tyrozynowej związanej z Bcr-abl i receptorem PDGF. Eksperymenty na liniach komórkowych zawierających aktywującą mutację okołobłonową (podobną do występującej w GIST) i liniach komórkowych zawierających transfekowane białko KIT typu dzikiego wykazały, że komórki te wydają się być silnie zależne od aktywności zmutowanego receptora w celu zapobiegania apoptozie, dostarczając w ten sposób dalszych naukowe uzasadnienie rozwoju Glivec® jako środka przeciwnowotworowego o swoistej aktywności przeciwko GIST jako nowotworowi zależnemu od KIT.

Od czasu pierwszego pojedynczego pacjenta z przerzutowym GIST leczonego Glivec® w marcu 2000 r. (16), ponad 2000 pacjentów zostało włączonych do prospektywnych badań testujących aktywność i tolerancję Glivec® u pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym GIST. Udokumentowano wysokie wskaźniki odpowiedzi, tylko u ograniczonego odsetka pacjentów nastąpiła progresja po uzyskaniu obiektywnej odpowiedzi, a mediana przeżycia nie została osiągnięta we wszystkich badaniach. Nie wykazano wyraźnie zależności dawka-odpowiedź. Około 15% pacjentów doświadczyło szybkiego postępu choroby w trakcie leczenia, ale mechanizmy oporności pozostają nieznane. Niektórzy pacjenci, u których nastąpiła progresja przy dawce 400 mg/dzień, reagowali dalej na wyższe dawki Glivec®. Toksyczność występowała rzadko, głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a częstość ich występowania wydaje się być związana z całkowitą podawaną dzienną dawką.

Optymalny czas trwania leczenia preparatem Glivec® pozostaje nieznany. Ponadto wpływ zabiegów chirurgicznych resztkowych mas guza na przeżycie wolne od progresji i całkowity czas przeżycia nie został jeszcze oceniony. Celem tego badania jest określenie wykonalności przerwania leczenia produktem Glivec® i jego ponownego wprowadzenia w przypadku progresji u pacjentów z GIST.

Podstawowy cel

- Porównanie całkowitego czasu przeżycia wolnego od progresji powyżej 1 roku u pacjentów leczonych preparatem Glivec®, u których uzyskano CR, PR lub SD po 5 latach. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 1) przerwania leczenia produktem Glivec® do wystąpienia progresji według kryteriów RECIST, a następnie wznowienia (grupa 1) vs. 2) leczenia podtrzymującego produktem Glivec® (grupa 2).

Cele drugorzędne

• Aby porównać całkowite przeżycie w dwóch grupach randomizowanych pacjentów.
• W celu określenia przeżycia wolnego od progresji powyżej 1 roku u pacjentów z CR, PR lub SD po 5 latach, którzy odmówili randomizacji i 1) wybrali przerwanie leczenia produktem Glivec® lub 2) wybrali leczenie podtrzymujące produktem Glivec®.
• Aby określić współczynniki CR, PR i SD po ponownym uruchomieniu Glivec® w grupie 1.
• Ocena liczby pacjentów, którzy ukończyli radykalny zabieg chirurgiczny z mas resztkowych guza po uzyskaniu obiektywnej odpowiedzi.
• Aby ocenić wykorzystanie zasobów poprzez ocenę kosztów bezpośrednich i pośrednich.
• Aby ocenić korelację pomiędzy stężeniem Glivec® w surowicy a odpowiedzią na leczenie według kryteriów RECIST, u pacjentów z rozpoznaniem GIST i leczonych Glivec® 400 mg/dobę, aż do wystąpienia progresji, przerwania leczenia lub zakończenia badania.
• Śledzenie modyfikacji immunologicznych wywołanych podaniem Glivec® potencjalnie związanych z odpowiedzią kliniczną i toksycznością.
• Aby zrealizować, jeśli to możliwe, sekwencjonowanie z ukierunkowanymi diagnozami KIT, w celu oceny korelacji istniejących między odpowiedzią/lub brakiem odpowiedzi na Glivec® a typem mutacji KIT.

Ogólny projekt badania: Jest to otwarte badanie kliniczne doustnego preparatu Glivec® w dawce 400 mg/dobę w populacji pacjentów z przerzutowym i/lub nieoperacyjnym złośliwym GIST w fazie nawrotu. 564 pacjentów zostanie zapisanych w ciągu dziesięciu lat w 20-30 francuskich ośrodkach spółdzielczych.

Leczenie: Pacjenci będą otrzymywać Glivec® 400 mg/dzień przez okres ekspozycji 60 miesięcy. Pod koniec 5-letniego okresu, pacjenci z chorobą niepostępującą zostaną zaproponowani do randomizacji pomiędzy 1) przerwaniem podawania Glivec® do progresji z kryteriami RECIST, a następnie wznowieniem vs 2) utrzymaniem Glivec®. Pacjentom, którzy odmówią randomizacji, zostanie zaproponowane dowolne rozwiązanie i będzie ono monitorowane zgodnie z tym samym harmonogramem. Podczas leczenia produktem Glivec® 400 mg/dobę, dawkę Glivec® można zwiększyć do 600 mg/dobę lub 800 mg/dobę, jeśli stan pacjenta się poprawia. W przypadku regresji pacjent zostanie wykluczony z tego badania.

Uzyskana zostanie podpisana świadoma zgoda na badanie, w tym ewentualną randomizację.