Intermitentní preventivní léčba (IPTp) versus rychlé diagnostické testování (RDT) a léčba malárie v těhotenství

Obecný cíl Ukázat, že dlouhotrvající sítě ošetřené insekticidy (LLIN)///// plus screeningová a léčebná strategie RDT nejsou horší než LLIN plus SP-IPTp při snižování zátěže malárie během těhotenství.

Specifické cíle Primární

1. Prokázat, že prevalence těžké anémie (Hb < 8 g/dl) ve 34. až 36. týdnu těhotenství v rameni se screeningem LLIN plus RDT a case managementem není větší než v rameni LLIN plus IPTp.

Sekundární

1. Prokázat, že prevalence nízké porodní hmotnosti (BW < 2500 g) při porodu nebo do 72 hodin po porodu v rameni se screeningem a case managementem LLIN plus RDT není větší než v rameni LLIN plus IPTp.
2. Prokázat, že prevalence anémie (Hb < 11 g/dl) ve 34. až 36. týdnu gestace v rameni screeningu LLIN plus RDT a case managementu není větší než v rameni LLIN plus IPTp.
3. Prokázat, že prevalence placentární parazitémie v rameni LLIN plus RDT screeningu a case managementu není větší než v rameni LLIN plus IPTp.
4. Prokázat, že incidence spontánních potratů, intrauterinních úmrtí/mrtvých porodů, novorozenecké a mateřské úmrtnosti a vývojových opoždění ve skupině LLIN plus RDT screeningu a case managementu není větší než ve skupině LLIN plus IPTp.
5. Prokázat, že náklady na případ (1) odvrácené těžké mateřské anémie (2) odvrácené mateřské anémie (3) odvrácené periferní malárie a (4) odvrácené placentární malárie nejsou vyšší ve skupině LLIN plus RDT screeningu a case managementu než ve větvi LLIN plus SP-IPTp rameno.

Velikost vzorku Prevalence těžké anémie při porodu a nízké porodní hmotnosti byla prokázána u 12 % a 5,7 % u gambijských multigravidae, kteří dostávali různé dávky SP-IPT (Mbaye et al. 2006). Vzhledem k absenci místních dat z navrhovaného místa studie odhadujeme, že prevalence těžké anémie ve třetím trimestru a nízké porodní hmotnosti bude 12 % a 6 % v tomto pořadí v LLIN + SP-IPTp větvi této studie, podobně jako že v gambijské populaci.

Pro plánování pokusů jsme nastavili non-inferiority margin 5%. To znamená, že bychom považovali screening LLIN + RDT s možnostmi léčby SP nebo AQ+AS za horší než možnost LLIN + SP-IPTp, pokud je prevalence těžké anémie ve 34. až 36. týdnu o 5 % vyšší u LLIN+RDT s léčebné rameno SP nebo AS+AQ, než je pozorováno v rameni LLIN+SP-IPT. Protože očekáváme, že prevalence těžké anémie v rameni LLIN + SP-IPTp bude 12 %, potřebujeme 887 žen na rameno, abychom detekovali 5% rozdíl mezi dvěma rameny studie s 95% významností s 90% silou. Když vezmeme v úvahu 20% míru předčasného ukončení, potřebujeme 1110 žen na paži.

Stanovení hranice non-inferiority 5 % se zdá být klinicky a statisticky relevantní; a poskytuje velikost vzorku, která umožňuje provedení studie v časovém rámci as dostupnými zdroji. Volba menší rezervy než 5 % může být příliš těsná a vyžaduje velký vzorek o velikosti více než 2 000 na rameno, což nemusí být proveditelné a dosažitelné v časovém rámci; větší rozpětí než 5 % může být příliš liberální pro srovnání dopadu těchto intervencí na veřejné zdraví.

Odhadujeme, že 925 žen na paži může prokázat s 90% silou na 95% hladině významnosti a s 20% mírou odpadnutí, že prevalence nízké porodní hmotnosti spojená se screeningem LLIN + RDT s nebo bez léčby SP nebo AQ+AS není horší než LLIN + SP-IPTp o 4 %.

Vzhledem k tomu, že velikost vzorku 1110 na rameno je dostatečná pro detekci jakýchkoli účinků intervencí na porodní hmotnost a mateřský Hb, bude do této studie přijato celkem 3330 těhotných žen.

Návrh studie Tříramenná otevřená randomizovaná kontrolní noninferioritní studie screeningu RDT s nebo bez léčby SP nebo AQ+AS oproti IPTp pomocí SP takto: -

1. Screening antigenu OptiMAL® a léčba pomocí SP plus LLIN
2. Screening antigenu OptiMAL® a léčba pomocí AQ+AS plus LLIN
3. SP-IPTp plus LLIN

Místo studie a populace Studie bude provedena v okresech Ejisu-Juaben a Sekyere East v regionu Ashanti v Ghaně. Zápis bude proveden současně na prenatálních klinikách okresních nemocnic Effiduase a Juaben a v podokresním zdravotním středisku v každém z okresů. Nemocnice Effiduase a Juaben mají 50 a 40 lůžek a poskytují všechny základní lékařské služby včetně medicíny pro dospělé, pediatrie, chirurgie a porodnictví a gynekologie. Pořádají týdenní předporodní poradny a dohromady registrují v průměru 220 nových těhotných žen měsíčně. Podokresní zdravotní střediska (v Kwaso a Kumawu) jsou obsluhována kvalifikovanými lékařskými asistenty a porodními asistentkami. Dohromady registrují v průměru 80 nových těhotných měsíčně. Všechna zdravotnická zařízení ve studijních obvodech včetně navrhovaných ordinací nabízejí těhotným ženám SP-IPT podle pokynů MZ. Těhotné ženy ve druhém nebo třetím trimestru s diagnózou malárie jsou v těchto zařízeních léčeny AQ+AS podle doporučení MZ. Populace studie bude zahrnovat těhotné ženy, které se dostaví na prenatální klinice nemocnice s těhotenstvím 16 až 24 týdnů při první rezervaci.

Postupy pro zápis

Schématický profil studie je znázorněn na obrázku 1. Všechny studované ženy budou rekrutovány z týdenních předporodních klinik konaných v místech studie po dobu jednoho a půl roku. Tři týmy porodních asistentek a jejich asistentů sestavené a vyškolené hlavním řešitelem (PI) budou pomáhat PI a výzkumným týmům při provádění náboru během hodin prenatální kliniky. Standardní operační postupy na klinice budou následující:

1. Randomizujte těhotné ženy hlásící se v ANC, které souhlasí s účastí ve studii, do tří ramen: rameno IPTp, rameno RDT screening a SP case management a RDT screening a rameno AQ+AS case management. Distribuujte LLIN způsobilým těhotným ženám ve všech ramenech.
2. Získejte krev pro základní vyšetření včetně hladiny hemoglobinu, tenkých a tlustých krevních filmů pro zjištění počtu parazitů malárie a krevních skvrn z filtračního papíru.
3. Vyhodnoťte všechny těhotné ženy v RDT a léčebných skupinách klinicky a porodnicky před screeningem OptiMAL® měrkou; u parazitemických nabídněte SP nebo AQ+AS a požití první dávky pozorujte přímo na ANC. Povzbuďte ženy, aby pravidelně spaly pod přiloženými síťkami a užívaly své denní dávky železa a kyseliny listové v tabletách.
4. Ženám v RDT a léčebným skupinám, které jsou negativní, nabízejí pouze denní dávky železa a tablety kyseliny listové a povzbuzují je k pravidelnému spánku pod přiloženými síťkami.
5. Ženy ve skupině IPTp dostanou SP a požití bude přímo sledováno v ANC podle národní směrnice. Povzbuďte ženy, aby pravidelně spaly pod přiloženými síťkami a užívaly své denní dávky železa a kyseliny listové v tabletách.
6. Ženy, které odmítnou účast ve studii, obdrží SP-IPTp podle národní směrnice.

Postupy předporodního sledování

1. Den 7: Ženy, které dostávají léčbu SP nebo AQ+AS, budou aktivně sledovány 7. den po léčbě, aby se vyhodnotily jakékoli nežádoucí účinky během týdne po léčbě.
2. Po 6 měsících: opakujte SP-IPT u žen v rameni IPT a ošetřete ženy v rameni case managementu pomocí SP nebo AQ+AS, pokud jsou RDT pozitivní. Ženy v rameni case managementu s negativní RDT by dostávaly pouze hematinika. Požádejte všechny studující ženy, aby pravidelně spaly pod dodanými síťkami.
3. Po 8 měsících: opakujte SP-IPT u žen v rameni IPT a ošetřete ženy v rameni case managementu pomocí SP nebo AQ+AS, pokud jsou RDT pozitivní. Ženy v rameni case managementu s negativní RDT by dostávaly pouze hematinika. Požádejte všechny studující ženy, aby pravidelně spaly pod dodanými síťkami.
4. Ve 34. až 36. týdnu: aktivně sledujte ženy, abyste odebrali krev píchnutím do prstu pro měření hemoglobinu, slili stěry pro zjištění počtu parazitů malárie a krevní skvrny z filtračního papíru.
5. Neplánované návštěvy: Ženy, které během neplánované návštěvy měly v anamnéze horečku, budou testovány na parazity malárie. Pokud se u nich zjistí parazitemie, bude to považováno za selhání léčby a bude jim podán chinin jako záchranná medikace.
6. Všechny těhotné ženy obdrží hematinové balíčky při každé kontrole.

Porod a sledování po porodu

1. Porodní asistentky zaznamenají všechny porodní hmotnosti a zaznamenají všechna mrtvě narozená a perinatální úmrtí.
2. Porodní asistentky zaznamenají všechny vrozené deformity pro ověření a potvrzení lékařem.
3. Návštěvy budou provedeny u všech žen a dětí 6 až 8 týdnů po porodu, aby byly získány zprávy o jakýchkoli novorozeneckých úmrtích nebo jiných nežádoucích příhodách.
4. Pokud má žena 6 týdnů po porodu periferní parazitémii, bude léčena SP a bude sledována na odstranění parazitů ve dnech 14 a 28 po léčbě. Pokud 14. a/nebo 28. den nedojde k vymizení parazitů, bude podána záchranná medikace (chinin). Tato část studie je nezbytná pro posouzení účinnosti SP na odstranění parazitémie.