Intermitterende forebyggende behandling (IPTp) versus rask diagnostisk testing (RDT) og behandling av malaria under graviditet

Generelt mål Å vise at de langvarige insektmiddelbehandlede nettene (LLIN)///// pluss RDT-screening og behandlingsstrategi ikke er dårligere enn LLIN pluss SP-IPTp når det gjelder å redusere malariabyrden under graviditet.

Spesifikke mål Primær

1. For å demonstrere at prevalensen av alvorlig anemi (Hb < 8g/dl) ved 34 til 36 ukers svangerskap i LLIN pluss RDT-screening- og saksbehandlingsarmen ikke er større enn i LLIN pluss IPTp-armen.

Sekundær

1. For å demonstrere at prevalensen av lav fødselsvekt (BW < 2500g) ved fødsel eller innen 72 timer etter fødsel i LLIN pluss RDT-screening- og saksbehandlingsarmen ikke er større enn i LLIN pluss IPTp-armen.
2. For å demonstrere at prevalensen av anemi (Hb < 11g/dl) ved 34 til 36 ukers svangerskap i LLIN pluss RDT-screening- og saksbehandlingsarmen ikke er større enn i LLIN pluss IPTp-armen.
3. For å demonstrere at prevalensen av placental parasitemi i LLIN pluss RDT screening- og saksbehandlingsarmen ikke er større enn i LLIN pluss IPTp-armen.
4. For å demonstrere at forekomsten av spontanaborter, intrauterine dødsfall/dødfødsler, neonatal og mødredødelighet og utviklingsforsinkelser i LLIN pluss RDT-screening- og saksbehandlingsarmen ikke er større enn i LLIN pluss IPTp-armen.
5. For å demonstrere at kostnaden per tilfelle av (1) avverget alvorlig maternal anemi (2) avverget maternal anemi (3) avverget perifer malaria og (4) avverget placentamalaria, ikke er høyere i LLIN pluss RDT screening og saksbehandlingsarm enn i LLIN pluss SP-IPTp arm.

Prøvestørrelse Prevalensen av alvorlig anemi ved fødsel og lav fødselsvekt har vist seg å være henholdsvis 12 % og 5,7 % blant gambiske multigravidae som fikk varierende doser SP-IPT (Mbaye et al. 2006). I mangel av lokale data fra det foreslåtte studiestedet, anslår vi at forekomsten av alvorlig anemi i tredje trimester og lav fødselsvekt vil være henholdsvis 12 % og 6 % i LLIN +SP-IPTp-armen av denne studien, i likhet med det i den gambiske befolkningen.

For prøveplanlegging har vi satt en mindreverdighetsmargin på 5 %. Dette betyr at vi vil vurdere LLIN + RDT-screening med SP- eller AQ+AS-behandlingsalternativer som dårligere enn LLIN +SP-IPTp-alternativet hvis forekomsten av alvorlig anemi ved 34 til 36 uker er 5 % større i LLIN+RDT med SP eller AS+AQ behandlingsarm enn det som er observert i LLIN+SP-IPT-armen. Siden vi forventer at prevalensen av alvorlig anemi i LLIN +SP-IPTp-armen vil være 12 %, trenger vi 887 kvinner per arm for å oppdage en 5 % forskjell mellom de to studiearmene med 95 % signifikans med 90 % kraft. Med tanke på et frafall på 20 % trenger vi 1110 kvinner per arm.

Å sette en non-inferiority margin på 5 % virker klinisk og statistisk relevant; og gir en utvalgsstørrelse som gjør gjennomføringen av studien mulig innenfor tidsrammen og med tilgjengelige ressurser. Å velge en mindre margin enn 5 % kan være for stramt og kreve stor prøvestørrelse på over 2000 per arm, noe som kanskje ikke er gjennomførbart og oppnåelig innenfor tidsrammen; en større margin enn 5 % kan være for liberal til å sammenligne folkehelseeffekten av disse intervensjonene.

Vi anslår at 925 kvinner per arm kan vise med 90 % kraft ved 95 % signifikansnivå og står for en frafallsrate på 20 %, at prevalensen av lav fødselsvekt assosiert med LLIN + RDT-screeningen med eller uten SP- eller AQ+AS-behandling er ikke dårligere enn LLIN + SP-IPTp med en margin på 4 %.

Siden en prøvestørrelse på 1110 per arm er tilstrekkelig for å oppdage eventuelle effekter av intervensjonene på både fødselsvekt og mors Hb, vil totalt 3330 gravide kvinner bli rekruttert til denne studien.

Studiedesign En tre-arms åpen randomisert kontroll non-inferiority studie av RDT screening med eller uten behandling med SP eller AQ+AS versus IPTp ved bruk av SP som følger: -

1. OptiMAL® antigenscreening og behandling med SP pluss LLIN
2. OptiMAL® antigenscreening og behandling med AQ+AS pluss LLIN
3. SP-IPTp pluss LLIN

Studiested og befolkning Studien vil bli utført i distriktene Ejisu-Juaben og Sekyere East i Ashanti-regionen i Ghana. Påmelding vil skje samtidig ved svangerskapsklinikkene til Effiduase og Juaben distriktssykehus og et underdistriktshelsesenter i hvert av distriktene. Sykehusene Effiduase og Juaben har henholdsvis 50 og 40 senger og tilbyr alle grunnleggende medisinske tjenester inkludert voksenmedisin, pediatri, kirurgi og obstetrikk og gynekologi. De kjører ukentlige svangerskapsklinikker og sammen registrerer de i gjennomsnitt 220 nye gravide per måned. Underdistriktets helsesentre (i Kwaso og Kumawu) er bemannet av kvalifiserte medisinske assistenter og jordmødre. Sammen registrerer de i gjennomsnitt 80 nye gravide per måned. Alle helseinstitusjoner i studiedistriktene, inkludert de foreslåtte registreringsklinikkene, tilbyr SP-IPT til gravide kvinner i henhold til MoH-retningslinjene. Gravide kvinner i andre eller tredje trimester diagnostisert med malaria behandles med AQ+AS som anbefalt av MoH ved disse fasilitetene. Studiepopulasjonen vil omfatte gravide kvinner som presenterer på sykehusets svangerskapsklinikk med en svangerskapsperiode på 16 til 24 uker ved første bestilling.

Påmeldingsprosedyrer

En skjematisk profil av studien er vist i figur 1. Alle studiekvinner vil bli rekruttert fra ukentlige svangerskapsklinikker som holdes på studiestedene over en periode på ett og et halvt år. Tre team med jordmødre og deres assistenter satt sammen og trent av hovedetterforskeren (PI) vil bistå PI og forskningsteamene med å gjennomføre rekrutteringen i løpet av prenatalklinikkens timer. Standard operasjonsprosedyrer ved klinikken vil være som følger:

1. Randomiser gravide kvinner som rapporterer ved ANC som samtykker til å delta i studien i tre armer: en IPTp-arm, RDT-screening og SP-saksbehandlingsarm og RDT-screening og AQ+AS-saksbehandlingsarm. Distribuer LLIN til kvalifiserte gravide kvinner i alle armer.
2. Skaff blod for grunnlinjeundersøkelser, inkludert hemoglobinnivå, tynne og tykke blodfilmer for antall malariaparasitter og blodflekker fra filterpapir.
3. Vurder alle gravide kvinner i RDT og behandlingsgruppene klinisk og obstetrisk før OptiMAL® peilepinnescreening; for de parasittemiske tilbyr SP eller AQ+AS og inntak av første dose observert direkte ved ANC. Oppmuntre kvinnene til regelmessig å sove under nettene som følger med og ta sine daglige doser av jern- og folsyretabletter.
4. For kvinner i RDT og behandlingsgruppene som er negative, tilbyr kun daglige doser av jern- og folsyretabletter og oppmuntrer dem til regelmessig å sove under sengenettene som følger med.
5. Kvinner i IPTp-gruppen vil motta SP og inntak vil bli observert direkte ved ANC i henhold til den nasjonale retningslinjen. Oppmuntre kvinnene til regelmessig å sove under nettene som følger med og ta sine daglige doser av jern- og folsyretabletter.
6. Kvinner som takker nei til deltakelse i studien vil få SP-IPTp i henhold til den nasjonale retningslinjen.

Prenatal oppfølgingsprosedyrer

1. Dag 7: Kvinner som får SP- eller AQ+AS-behandling vil bli fulgt opp aktivt på dag 7 etter behandling for å vurdere eventuelle uønskede hendelser i uken etter behandling.
2. Ved 6 måneder: gjenta SP-IPT for kvinner i IPT-armen og behandle kvinner i saksbehandlingsarmen med SP eller AQ+AS hvis de er RDT-positive. Kvinner i saksbehandlingsarmen med negativ RDT ville kun få hemamatikk. Be alle studiekvinner regelmessig sove under sengenettene som følger med.
3. Ved 8 måneder: gjenta SP-IPT for kvinner i IPT-armen og behandle kvinner i saksbehandlingsarmen med SP eller AQ+AS hvis de er RDT-positive. Kvinner i saksbehandlingsarmen med negativ RDT ville kun få hemamatikk. Be alle studiekvinner regelmessig sove under sengenettene som følger med.
4. Ved 34 til 36 uker: følg aktivt opp kvinner for å ta blodprøve med fingerstikk for hemoglobinmålinger, lysbildeutstryk for antall malariaparasitter og blodflekker fra filterpapir.
5. Uplanlagte besøk: Kvinner som har hatt feber under et uplanlagt besøk vil bli testet for malariaparasitter. Hvis de viser seg å være parasitter, vil de bli ansett som en behandlingssvikt og vil bli gitt kinin som redningsmedisin.
6. Alle gravide vil motta hematinikkpakker ved hver av oppfølgingene.

Levering og fødselsoppfølging

1. Jordmødrene vil registrere alle fødselsvekter og notere eventuelle dødfødsler og perinatale dødsfall.
2. Jordmødre vil registrere alle medfødte deformiteter for verifisering og bekreftelse av en kliniker.
3. Besøk vil bli avlagt til alle kvinner og babyer 6 til 8 uker etter fødsel for å få rapporter om eventuelle neonatale dødsfall eller andre uønskede hendelser.
4. Ved 6 uker etter fødselen, hvis en kvinne har perifer parasittemi, vil hun bli behandlet med SP og fulgt opp for parasittclearance på dag 14 og 28 etter behandling. Hvis det ikke er parasittklarering på dag 14 og/eller dag 28 vil det bli gitt en kur med redningsmedisin (kinin). Denne delen av studien er nødvendig for å vurdere effekten av SP for å fjerne parasitemi.