Tratamiento preventivo intermitente (IPTp) frente a pruebas de diagnóstico rápido (RDT) y tratamiento de la malaria en el embarazo

Objetivo general Demostrar que la estrategia de detección y tratamiento de mosquiteros tratados con insecticida de larga duración (LLIN)///// más RDT no es inferior a LLIN más SP-IPTp en la reducción de la carga de malaria durante el embarazo.

Objetivos específicos Primario

1. Demostrar que la prevalencia de anemia grave (Hb < 8 g/dl) a las 34 a 36 semanas de gestación en el brazo de manejo de casos y detección de LLIN más PDR no es mayor que en el brazo de LLIN más IPTp.

Secundario

1. Demostrar que la prevalencia de bajo peso al nacer (BW < 2500 g) al momento del parto o dentro de las 72 horas posteriores al parto en el brazo de manejo de casos y detección de LLIN más PDR no es mayor que en el brazo de LLIN más IPTp.
2. Demostrar que la prevalencia de anemia (Hb < 11 g/dl) a las 34 a 36 semanas de gestación en el brazo de manejo de casos y detección de LLIN más PDR no es mayor que en el brazo de LLIN más IPTp.
3. Demostrar que la prevalencia de parasitemia placentaria en el grupo de detección y manejo de casos de LLIN más PDR no es mayor que en el grupo de LLIN más IPTp.
4. Demostrar que la incidencia de abortos espontáneos, muertes intrauterinas/mortinatos, mortalidad neonatal y materna y retrasos en el desarrollo en el brazo de manejo de casos y detección de LLIN más PDR no es mayor que en el brazo de LLIN más IPTp.
5. Demostrar que el costo por caso de (1) anemia materna grave evitada (2) anemia materna evitada (3) paludismo periférico evitado y (4) paludismo placentario evitado no es mayor en el brazo de manejo de casos y detección de LLIN más PDR que en el brazo de LLIN más brazo SP-IPTp.

Tamaño de la muestra Se ha demostrado que las prevalencias de anemia grave en el parto y bajo peso al nacer son del 12 % y el 5,7 %, respectivamente, entre las multigrávidas gambianas que recibieron dosis variables de SP-IPT (Mbaye et al. 2006). En ausencia de datos locales del sitio de estudio propuesto, estimamos que las prevalencias de anemia severa en el tercer trimestre y bajo peso al nacer serán del 12% y 6% respectivamente en el brazo LLIN +SP-IPTp de este estudio, similar a que en la población de Gambia.

Para la planificación del ensayo, hemos establecido un margen de no inferioridad del 5%. Esto significa que consideraríamos que las opciones de tratamiento LLIN + RDT con SP o AQ+AS son inferiores a la opción LLIN + SP-IPTp si la prevalencia de anemia grave a las 34 a 36 semanas es un 5 % mayor en LLIN+RDT con brazo de tratamiento SP o AS+AQ que el que se observa en el brazo LLIN+SP-IPT. Dado que esperamos que la prevalencia de anemia grave en el brazo LLIN +SP-IPTp sea del 12 %, necesitamos 887 mujeres por brazo para detectar una diferencia del 5 % entre los dos brazos del estudio con una significancia del 95 % y una potencia del 90 %. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 20 %, necesitamos 1110 mujeres por brazo.

Establecer un margen de no inferioridad del 5% parece clínica y estadísticamente relevante; y arroja un tamaño de muestra que hace factible la ejecución del estudio en el tiempo y con los recursos disponibles. Elegir un margen más pequeño que el 5% puede ser demasiado ajustado y requerir un tamaño de muestra grande de más de 2000 por brazo, lo que podría no ser factible y alcanzable dentro del marco de tiempo; un margen superior al 5% puede ser demasiado liberal para comparar el impacto en la salud pública de estas intervenciones.

Estimamos que 925 mujeres por brazo pueden mostrar con un poder del 90 % a un nivel de significación del 95 % y con una tasa de abandono del 20 %, que la prevalencia de bajo peso al nacer asociada con el cribado LLIN + RDT con o sin tratamiento SP o AQ+AS no es peor que LLIN + SP-IPTp por un margen del 4%.

Dado que un tamaño de muestra de 1110 por brazo es adecuado para detectar cualquier efecto de las intervenciones tanto en el peso al nacer como en la Hb materna, se reclutará un total de 3330 mujeres embarazadas en este estudio.

Diseño del estudio Un ensayo de no inferioridad de control aleatorizado de etiqueta abierta de tres brazos de detección de RDT con o sin tratamiento con SP o AQ+AS versus IPTp usando SP de la siguiente manera: -

1. Cribado de antígeno OptiMAL® y tratamiento con SP más LLIN
2. Cribado de antígeno OptiMAL® y tratamiento con AQ+AS más LLIN
3. SP-IPTp más LLIN

Sitio y población del estudio El estudio se llevará a cabo en los distritos de Ejisu-Juaben y Sekyere East de la región Ashanti de Ghana. La inscripción se realizará simultáneamente en los consultorios prenatales de los hospitales distritales de Effiduase y Juaben y en un centro de salud subdistrital en cada uno de los distritos. Los hospitales Effiduase y Juaben cuentan con 50 y 40 camas respectivamente y brindan todos los servicios médicos básicos incluyendo medicina del adulto, pediatría, cirugía y obstetricia y ginecología. Realizan sesiones clínicas prenatales semanales y juntas registran un promedio de 220 nuevas mujeres embarazadas por mes. Los centros de salud de los subdistritos (en Kwaso y Kumawu) cuentan con asistentes médicos y parteras calificados. En conjunto registran un promedio de 80 nuevas embarazadas al mes. Todos los establecimientos de salud en los distritos de estudio, incluidas las clínicas de inscripción propuestas, ofrecen SP-IPT a mujeres embarazadas siguiendo las pautas del Ministerio de Salud. Las mujeres embarazadas en su segundo o tercer trimestre diagnosticadas con malaria son tratadas con AQ+AS según lo recomendado por el Ministerio de Salud en estas instalaciones. La población del estudio estará compuesta por mujeres embarazadas que se presenten en la clínica prenatal del hospital con una gestación de 16 a 24 semanas en su primera cita.

Procedimientos de inscripción

Un perfil esquemático del estudio se muestra en la Figura 1. Todas las mujeres del estudio serán reclutadas de las sesiones clínicas prenatales semanales que se llevan a cabo en los sitios del estudio durante un período de un año y medio. Tres equipos de parteras y sus asistentes formados y capacitados por el investigador principal (IP) ayudarán al IP y a los equipos de investigación a realizar el reclutamiento durante el horario de atención de la clínica prenatal. Los procedimientos operativos estándar en la clínica serán los siguientes:

1. Aleatorizar a las mujeres embarazadas que se presenten en el ANC que den su consentimiento para participar en el estudio en tres brazos: un brazo IPTp, un brazo de detección RDT y manejo de casos SP y un brazo de detección RDT y manejo de casos AQ+AS. Distribuir LLIN a mujeres embarazadas elegibles en todos los brazos.
2. Obtener sangre para investigaciones de referencia, incluido el nivel de hemoglobina, frotis de sangre delgados y gruesos para recuentos de parásitos de la malaria y manchas de sangre en papel de filtro.
3. Evalúe clínica y obstétricamente a todas las mujeres embarazadas en los grupos de RDT y tratamiento antes de la prueba de detección con tira reactiva OptiMAL®; para los parasitémicos ofrecer SP o AQ+AS e ingestión de la primera dosis observada directamente en el ANC. Anime a las mujeres a dormir regularmente bajo los mosquiteros provistos y a tomar sus dosis diarias de tabletas de hierro y ácido fólico.
4. Para las mujeres en los grupos de RDT y tratamiento que son negativas, ofrezca solo dosis diarias de tabletas de hierro y ácido fólico y anímelas a dormir regularmente debajo de los mosquiteros proporcionados.
5. Las mujeres del grupo IPTp recibirán SP y la ingestión se observará directamente en la ANC de acuerdo con la guía nacional. Anime a las mujeres a dormir regularmente bajo los mosquiteros provistos y a tomar sus dosis diarias de tabletas de hierro y ácido fólico.
6. Las mujeres que rechacen participar en el estudio recibirán SP-IPTp de acuerdo con la guía nacional.

Procedimientos de seguimiento prenatal

1. Día 7: Las mujeres que reciben tratamiento con SP o AQ+AS serán objeto de un seguimiento activo el día 7 posterior al tratamiento para evaluar cualquier evento adverso durante la semana posterior al tratamiento.
2. A los 6 meses: repita SP-IPT para las mujeres en el brazo de IPT y trate a las mujeres en el brazo de manejo de casos con SP o AQ+AS si tienen RDT positivo. Las mujeres en el brazo de manejo de casos con RDT negativa recibirían solo hematinicos. Pida a todas las mujeres del estudio que duerman regularmente debajo de los mosquiteros proporcionados.
3. A los 8 meses: repita SP-IPT para las mujeres en el brazo de IPT y trate a las mujeres en el brazo de manejo de casos con SP o AQ+AS si tienen RDT positivo. Las mujeres en el brazo de manejo de casos con RDT negativa recibirían solo hematinicos. Pida a todas las mujeres del estudio que duerman regularmente debajo de los mosquiteros proporcionados.
4. A las 34 a 36 semanas: haga un seguimiento activo de las mujeres para tomar muestras de sangre mediante un pinchazo en el dedo para medir la hemoglobina, frotis de portaobjetos para el recuento de parásitos de la malaria y manchas de sangre en papel de filtro.
5. Visitas no programadas: A las mujeres que presenten antecedentes de fiebre durante una visita no programada se les realizarán pruebas de detección de parásitos de la malaria. Si se determina que son parasitémicos, se considerará un fracaso del tratamiento y se les administrará quinina como medicación de rescate.
6. Todas las gestantes recibirán packs hematínicos en cada uno de los seguimientos.

Seguimiento del parto y posparto

1. Las parteras registrarán todos los pesos al nacer y anotarán los mortinatos y las muertes perinatales.
2. Las parteras registrarán todas las deformidades congénitas para que un médico las verifique y confirme.
3. Se realizarán visitas a todas las mujeres y bebés a las 6 a 8 semanas posteriores al parto para obtener informes de cualquier muerte neonatal u otros eventos adversos.
4. A las 6 semanas después del parto, si una mujer tiene parasitemia periférica, se la tratará con SP y se hará un seguimiento para la eliminación del parásito los días 14 y 28 después del tratamiento. Si no hay eliminación de parásitos el día 14 y/o el día 28, se administrará un ciclo de medicación de rescate (quinina). Esta parte del estudio es necesaria para evaluar la eficacia de SP para eliminar la parasitemia.