Tratamento Preventivo Intermitente (IPTp) Versus Teste de Diagnóstico Rápido (RDT) e Tratamento da Malária na Gravidez

Objectivo geral Mostrar que os mosquiteiros tratados com insecticida de longa duração (LLIN)///// mais triagem e estratégia de tratamento RDT não são inferiores a LLIN mais SP-IPTp na redução do peso da malária durante a gravidez.

Objetivos específicos Primário

1. Demonstrar que a prevalência de anemia grave (Hb < 8g/dl) entre 34 e 36 semanas de gestação no braço de triagem e gerenciamento de caso LLIN mais RDT não é maior do que no braço LLIN mais IPTp.

Secundário

1. Demonstrar que a prevalência de baixo peso ao nascer (BW < 2.500g) no parto ou dentro de 72 horas após o parto no braço LLIN mais RDT triagem e gerenciamento de caso não é maior do que no braço LLIN mais IPTp.
2. Demonstrar que a prevalência de anemia (Hb < 11g/dl) em 34 a 36 semanas de gestação no braço LLIN mais triagem RDT e gerenciamento de caso não é maior do que no braço LLIN mais IPTp.
3. Demonstrar que a prevalência de parasitemia placentária no braço LLIN mais RDT e rastreio de caso não é maior do que no braço LLIN mais IPTp.
4. Demonstrar que a incidência de abortos espontâneos, mortes/natimortos intrauterinos, mortalidade neonatal e materna e atrasos no desenvolvimento no braço LLIN mais triagem RDT e gerenciamento de casos não é maior do que no braço LLIN mais IPTp.
5. Demonstrar que o custo por caso de (1) anemia materna grave evitada (2) anemia materna evitada (3) malária periférica evitada e (4) malária placentária evitada não é maior no braço LLIN mais triagem RDT e gerenciamento de casos do que no braço LLIN mais o braço SP-IPTp.

Tamanho da amostra As prevalências de anemia grave no parto e baixo peso ao nascer foram de 12% e 5,7%, respectivamente, entre as multigestas gambianas que receberam doses variadas de SP-IPT (Mbaye et al. 2006). Na ausência de dados locais do local de estudo proposto, estimamos que as prevalências de anemia grave no terceiro trimestre e baixo peso ao nascer serão de 12% e 6%, respectivamente, no braço LLIN +SP-IPTp deste estudo, semelhante a que na população gambiana.

Para o planejamento do ensaio, definimos uma margem de não inferioridade de 5%. Isso significa que consideraríamos a triagem LLIN + RDT com opções de tratamento SP ou AQ+AS inferior à opção LLIN +SP-IPTp se a prevalência de anemia grave em 34 a 36 semanas for 5% maior no LLIN+RDT com braço de tratamento SP ou AS+AQ do que o observado no braço LLIN+SP-IPT. Como esperamos que a prevalência de anemia grave no braço LLIN +SP-IPTp seja de 12%, precisamos de 887 mulheres por braço para detectar uma diferença de 5% entre os dois braços do estudo com significância de 95% com poder de 90%. Considerando uma taxa de abandono de 20%, precisamos de 1110 mulheres por braço.

Definir uma margem de não inferioridade de 5% parece clínica e estatisticamente relevante; e fornece um tamanho amostral que viabilize a execução do estudo dentro do prazo e com os recursos disponíveis. Escolher uma margem menor que 5% pode ser muito apertado, exigindo um tamanho de amostra grande de mais de 2.000 por braço, o que pode não ser viável e alcançável dentro do prazo; uma margem maior que 5% pode ser liberal demais para comparar o impacto dessas intervenções na saúde pública.

Estimamos que 925 mulheres por braço podem mostrar com poder de 90% a um nível de significância de 95% e representando uma taxa de abandono de 20%, que a prevalência de baixo peso ao nascer associada à triagem LLIN + RDT com ou sem tratamento SP ou AQ+AS não é pior do que LLIN + SP-IPTp por uma margem de 4%.

Uma vez que um tamanho de amostra de 1.110 por braço é adequado para detectar quaisquer efeitos das intervenções no peso ao nascer e na Hb materna, um total de 3.330 gestantes será recrutado para este estudo.

Desenho do estudo Um ensaio de três braços, randomizado, controlado, de não inferioridade, de triagem de RDT com ou sem tratamento com SP ou AQ+AS versus IPTp usando SP como segue: -

1. Triagem de antígeno OptiMAL® e tratamento com SP mais LLIN
2. Triagem de antígeno OptiMAL® e tratamento com AQ+AS mais LLIN
3. SP-IPTp mais LLIN

Local do estudo e população O estudo será realizado nos distritos de Ejisu-Juaben e Sekyere East na região de Ashanti em Gana. A inscrição será feita simultaneamente nas clínicas pré-natais dos hospitais distritais de Effiduase e Juaben e um centro de saúde subdistrital em cada um dos distritos. Os hospitais Effiduase e Juaben têm 50 e 40 leitos, respectivamente, e fornecem todos os serviços médicos básicos, incluindo medicina para adultos, pediatria, cirurgia e obstetrícia e ginecologia. Eles realizam consultas pré-natais semanais e, juntos, registram uma média de 220 novas gestantes por mês. Os centros de saúde dos subdistritos (em Kwaso e Kumawu) são administrados por assistentes médicos e parteiras qualificados. Juntos, eles registram uma média de 80 novas gestantes por mês. Todas as unidades de saúde nos distritos de estudo, incluindo as clínicas de inscrição propostas, oferecem SP-IPT para mulheres grávidas seguindo as diretrizes do MS. As mulheres grávidas no segundo ou terceiro trimestre com diagnóstico de malária são tratadas com AQ+AS conforme recomendado pelo Ministério da Saúde nessas unidades. A população do estudo será composta por mulheres grávidas que se apresentam na clínica pré-natal do hospital com uma gestação de 16 a 24 semanas em sua primeira consulta.

Procedimentos de inscrição

Um perfil esquemático do estudo é mostrado na Figura 1. Todas as mulheres do estudo serão recrutadas em sessões clínicas pré-natais semanais realizadas nos locais de estudo durante um período de um ano e meio. Três equipes de parteiras e seus assistentes reunidos e treinados pelo investigador principal (PI) auxiliarão o PI e as equipes de pesquisa a conduzir o recrutamento durante o horário da clínica pré-natal. Os procedimentos operacionais padrão na clínica serão os seguintes:

1. Randomizar mulheres grávidas relatando no ANC que consentem em participar do estudo em três braços: um braço IPTp, triagem RDT e braço de gerenciamento de casos de SP e triagem RDT e braço de gerenciamento de casos AQ+AS. Distribuir LLIN para mulheres grávidas elegíveis em todos os braços.
2. Obtenha sangue para investigações de linha de base, incluindo nível de hemoglobina, lâminas de sangue finas e grossas para contagem de parasitas da malária e manchas de sangue em papel de filtro.
3. Avalie todas as mulheres grávidas nos grupos de RDT e tratamento clínica e obstetricamente antes da triagem com tira reagente OptiMAL®; para os parasitemicos oferecer SP ou AQ+AS e ingestão da primeira dose observada diretamente no ANC. Incentive as mulheres a dormir regularmente sob os mosquiteiros fornecidos e tomar suas doses diárias de comprimidos de ferro e ácido fólico.
4. Para as mulheres nos grupos RDT e tratamento que são negativas, ofereça apenas doses diárias de comprimidos de ferro e ácido fólico e incentive-as a dormir regularmente sob os mosquiteiros fornecidos.
5. As mulheres do grupo IPTp receberão SP e a ingestão será observada diretamente no ANC de acordo com a diretriz nacional. Incentive as mulheres a dormir regularmente sob os mosquiteiros fornecidos e tomar suas doses diárias de comprimidos de ferro e ácido fólico.
6. As mulheres que recusarem a participação no estudo receberão SP-IPTp de acordo com a diretriz nacional.

Procedimentos de acompanhamento pré-natal

1. Dia 7: As mulheres que recebem tratamento com SP ou AQ+AS serão acompanhadas ativamente no dia 7 após o tratamento para avaliar quaisquer eventos adversos durante a semana após o tratamento.
2. Aos 6 meses: repetir SP-IPT para mulheres no braço IPT e tratar as mulheres no braço de gestão de caso com SP ou AQ+AS se forem RDT positivas. As mulheres no braço de gestão de casos com RDT negativo receberiam apenas hematínicos. Peça a todas as mulheres do estudo que durmam regularmente sob os mosquiteiros fornecidos.
3. Aos 8 meses: repetir SP-IPT para mulheres no braço IPT e tratar as mulheres no braço de gestão de caso com SP ou AQ+AS se forem RDT positivas. As mulheres no braço de gestão de casos com RDT negativo receberiam apenas hematínicos. Peça a todas as mulheres do estudo que durmam regularmente sob os mosquiteiros fornecidos.
4. Com 34 a 36 semanas: acompanhe ativamente as mulheres para colher amostras de sangue por picada no dedo para medições de hemoglobina, esfregaços em lâmina para contagem de parasitas da malária e manchas de sangue em papel de filtro.
5. Visitas não programadas: As mulheres que apresentarem histórico de febre durante uma visita não programada serão testadas para parasitas da malária. Se eles forem parasitemicos, eles serão considerados uma falha no tratamento e receberão quinino como medicação de resgate.
6. Todas as mulheres grávidas receberão pacotes de hematínicos em cada um dos acompanhamentos.

Acompanhamento do parto e pós-parto

1. As parteiras registrarão todos os pesos de nascimento e anotarão quaisquer natimortos e mortes perinatais.
2. As parteiras registrarão todas as deformidades congênitas para verificação e confirmação por um clínico.
3. Visitas serão feitas a todas as mulheres e bebês em 6 a 8 semanas após o parto para obter relatórios de quaisquer mortes neonatais ou outros eventos adversos.
4. 6 semanas após o parto, se uma mulher tiver parasitemia periférica, ela será tratada com SP e acompanhada para eliminação do parasita nos dias 14 e 28 após o tratamento. Se não houver eliminação do parasita no dia 14 e/ou no dia 28, será administrado um curso de medicação de resgate (quinina). Esta parte do estudo é necessária para avaliar a eficácia do SP para eliminar a parasitemia.