Trattamento preventivo intermittente (IPTp) rispetto a test diagnostici rapidi (RDT) e trattamento della malaria in gravidanza

Obiettivo generale Dimostrare che le reti trattate con insetticida a lunga durata (LLIN)///// più la strategia di screening e trattamento RDT non sono inferiori a LLIN più SP-IPTp nel ridurre il carico della malaria durante la gravidanza.

Obiettivi specifici Primario

1. Dimostrare che la prevalenza di anemia grave (Hb < 8 g/dl) a 34-36 settimane di gestazione nel braccio LLIN più screening RDT e gestione dei casi non è maggiore di quella nel braccio LLIN più IPTp.

Secondario

1. Dimostrare che la prevalenza di basso peso alla nascita (peso corporeo <2500 g) al momento del parto o entro 72 ore dopo il parto nel braccio di screening e gestione dei casi LLIN più RDT non è maggiore di quella nel braccio LLIN più IPTp.
2. Dimostrare che la prevalenza di anemia (Hb < 11 g/dl) a 34-36 settimane di gestazione nel braccio LLIN più screening RDT e gestione dei casi non è maggiore di quella nel braccio LLIN più IPTp.
3. Dimostrare che la prevalenza della parassitemia placentare nel braccio di screening e gestione dei casi LLIN più RDT non è maggiore di quella nel braccio LLIN più IPTp.
4. Dimostrare che l'incidenza di aborti spontanei, morti intrauterine/nati morti, mortalità neonatale e materna e ritardi dello sviluppo nel braccio LLIN più screening RDT e gestione dei casi non è maggiore di quella nel braccio LLIN più IPTp.
5. Dimostrare che il costo per caso di (1) anemia materna grave scongiurata (2) anemia materna scongiurata (3) malaria periferica scongiurata e (4) malaria placenta scongiurata non è più alto nel braccio di screening e gestione dei casi LLIN più RDT rispetto a LLIN più braccio SP-IPTp.

Dimensione del campione Le prevalenze di anemia grave al parto e basso peso alla nascita hanno dimostrato di essere rispettivamente del 12% e del 5,7% tra i multigravidi gambiani che hanno ricevuto dosi variabili di SP-IPT (Mbaye et al. 2006). In assenza di dati locali dal centro di studio proposto, stimiamo che le prevalenze di anemia grave nel terzo trimestre e basso peso alla nascita saranno rispettivamente del 12% e del 6% nel braccio LLIN +SP-IPTp di questo studio, simile a che nella popolazione gambiana.

Per la pianificazione del trial abbiamo fissato un margine di non inferiorità del 5%. Ciò significa che considereremmo lo screening LLIN + RDT con le opzioni di trattamento SP o AQ+AS inferiore all'opzione LLIN + SP-IPTp se la prevalenza di anemia grave a 34-36 settimane è maggiore del 5% nel LLIN + RDT con braccio di trattamento SP o AS+AQ rispetto a quello osservato nel braccio LLIN+SP-IPT. Poiché ci aspettiamo che la prevalenza dell'anemia grave nel braccio LLIN +SP-IPTp sia del 12%, abbiamo bisogno di 887 donne per braccio per rilevare una differenza del 5% tra i due bracci dello studio al 95% di significatività con il 90% di potenza. Considerando un tasso di abbandono del 20% abbiamo bisogno di 1110 donne per braccio.

La fissazione di un margine di non inferiorità del 5% appare clinicamente e statisticamente rilevante; e produce una dimensione del campione che rende fattibile l'esecuzione dello studio nei tempi e con le risorse disponibili. La scelta di un margine inferiore al 5% potrebbe essere troppo ristretta e richiedere una dimensione del campione di oltre 2000 per braccio che potrebbe non essere fattibile e realizzabile entro il lasso di tempo; un margine maggiore del 5% potrebbe essere troppo liberale per confrontare l'impatto sulla salute pubblica di questi interventi.

Stimiamo che 925 donne per braccio possano mostrare con una potenza del 90% a un livello di significatività del 95% e rappresentando un tasso di abbandono del 20%, che la prevalenza di basso peso alla nascita associata allo screening LLIN + RDT con o senza trattamento SP o AQ+AS non è peggiore di LLIN + SP-IPTp con un margine del 4%.

Poiché una dimensione del campione di 1110 per braccio è adeguata per rilevare eventuali effetti degli interventi sia sul peso alla nascita che sull'Hb materna, in questo studio verranno reclutate un totale di 3330 donne in gravidanza.

Disegno dello studio Uno studio di non inferiorità di controllo randomizzato in aperto a tre bracci dello screening RDT con o senza trattamento con SP o AQ+AS rispetto a IPTp utilizzando SP come segue: -

1. Screening e trattamento dell'antigene OptiMAL® con SP plus LLIN
2. Screening e trattamento dell'antigene OptiMAL® con AQ+AS plus LLIN
3. SP-IPTp più LLIN

Sito e popolazione dello studio Lo studio sarà condotto nei distretti di Ejisu-Juaben e Sekyere East della regione di Ashanti in Ghana. L'iscrizione verrà effettuata contemporaneamente presso le cliniche prenatali degli ospedali distrettuali Effiduase e Juaben e un centro sanitario subdistrettuale in ciascuno dei distretti. Gli ospedali Effiduase e Juaben hanno rispettivamente 50 e 40 posti letto e forniscono tutti i servizi medici di base tra cui medicina per adulti, pediatria, chirurgia e ostetricia e ginecologia. Gestiscono sessioni cliniche prenatali settimanali e insieme registrano una media di 220 nuove donne incinte al mese. I centri sanitari del sottodistretto (a Kwaso e Kumawu) sono presidiati da assistenti medici e ostetriche qualificati. Insieme registrano una media di 80 nuove donne incinte al mese. Tutte le strutture sanitarie nei distretti dello studio, comprese le cliniche proposte per l'iscrizione, offrono SP-IPT alle donne in gravidanza seguendo le linee guida del MoH. Le donne incinte nel loro secondo o terzo trimestre con diagnosi di malaria sono trattate con AQ+AS come raccomandato dal MoH in queste strutture. La popolazione dello studio comprenderà donne incinte che si presentano alla clinica prenatale dell'ospedale con una gestazione da 16 a 24 settimane alla loro prima prenotazione.

Procedure di iscrizione

Un profilo schematico dello studio è mostrato nella Figura 1. Tutte le donne dello studio saranno reclutate da sessioni settimanali di clinica prenatale tenute presso i siti dello studio per un periodo di un anno e mezzo. Tre team di ostetriche e dei loro assistenti messi insieme e formati dal ricercatore principale (PI) assisteranno il PI e i team di ricerca per condurre il reclutamento durante l'orario della clinica prenatale. Le procedure operative standard presso la clinica saranno le seguenti:

1. Randomizzare le donne incinte che si riferiscono all'ANC che acconsentono a partecipare allo studio in tre bracci: braccio IPTp, braccio di screening RDT e braccio di gestione dei casi SP e braccio di screening RDT e braccio di gestione dei casi AQ+AS. Distribuisci LLIN alle donne incinte idonee in tutte le braccia.
2. Ottenere il sangue per le indagini di base tra cui il livello di emoglobina, strisci di sangue sottili e spessi per la conta dei parassiti della malaria e macchie di sangue su carta da filtro.
3. Valutare clinicamente e ostetricamente tutte le donne in gravidanza nella RDT e nei gruppi di trattamento prima dello screening del dipstick OptiMAL®; per quelli parassitamici offerta SP o AQ+AS e ingestione della prima dose osservata direttamente presso l'ANC. Incoraggiare le donne a dormire regolarmente sotto le zanzariere fornite e ad assumere le loro dosi giornaliere di compresse di ferro e acido folico.
4. Per le donne nella RDT e nei gruppi di trattamento che sono negative, offrire solo dosi giornaliere di compresse di ferro e acido folico e incoraggiarle a dormire regolarmente sotto le zanzariere fornite.
5. Le donne nel gruppo IPTp riceveranno SP e l'ingestione sarà osservata direttamente presso l'ANC secondo le linee guida nazionali. Incoraggiare le donne a dormire regolarmente sotto le zanzariere fornite e ad assumere le loro dosi giornaliere di compresse di ferro e acido folico.
6. Le donne che rifiutano la partecipazione allo studio riceveranno SP-IPTp secondo le linee guida nazionali.

Procedure di follow-up prenatale

1. Giorno 7: le donne che ricevono il trattamento SP o AQ+AS saranno seguite attivamente il giorno 7 dopo il trattamento per valutare eventuali eventi avversi durante la settimana successiva al trattamento.
2. A 6 mesi: ripetere SP-IPT per le donne nel braccio IPT e trattare le donne nel braccio di gestione dei casi con SP o AQ+AS se sono RDT positive. Le donne nel braccio di gestione del caso con RDT negativo riceverebbero solo ematinici. Chiedi a tutte le partecipanti allo studio di dormire regolarmente sotto le zanzariere fornite.
3. A 8 mesi: ripetere SP-IPT per le donne nel braccio IPT e trattare le donne nel braccio di gestione dei casi con SP o AQ+AS se sono RDT positive. Le donne nel braccio di gestione del caso con RDT negativo riceverebbero solo ematinici. Chiedi a tutte le partecipanti allo studio di dormire regolarmente sotto le zanzariere fornite.
4. Da 34 a 36 settimane: seguire attivamente le donne per prelevare campioni di sangue mediante puntura del dito per la misurazione dell'emoglobina, strisci su vetrino per la conta dei parassiti della malaria e macchie di sangue su carta da filtro.
5. Visite non programmate: le donne che presentano una storia di febbre durante una visita non programmata saranno testate per i parassiti della malaria. Se si scopre che sono parassitaemici, saranno considerati un fallimento del trattamento e verrà somministrato il chinino come farmaco di salvataggio.
6. Tutte le donne in gravidanza riceveranno pacchetti ematinici a ciascuno dei follow-up.

Parto e follow-up postpartum

1. Le ostetriche registreranno tutti i pesi alla nascita e noteranno eventuali nati morti e morti perinatali.
2. Le ostetriche registreranno tutte le deformità congenite per la verifica e la conferma da parte di un medico.
3. Verranno effettuate visite a tutte le donne e i bambini da 6 a 8 settimane dopo il parto per ottenere segnalazioni di eventuali decessi neonatali o altri eventi avversi.
4. A 6 settimane dopo il parto, se una donna ha una parassitemia periferica, verrà trattata con SP e seguita per l'eliminazione del parassita nei giorni 14 e 28 post-trattamento. Se non c'è eliminazione del parassita il giorno 14 e/o il giorno 28 verrà somministrato un ciclo di farmaci di salvataggio (chinino). Questa parte dello studio è necessaria per valutare l'efficacia di SP per eliminare la parassitemia.