Przerywane leczenie zapobiegawcze (IPTp) a szybkie testy diagnostyczne (RDT) i leczenie malarii w ciąży

Cel ogólny Wykazanie, że długotrwałe siatki nasączone insektycydem (LLIN)///// plus RDT badania przesiewowe i strategia leczenia nie są gorsze od LLIN plus SP-IPTp w zmniejszaniu obciążenia malarią podczas ciąży.

Cele szczegółowe Podstawowe

1. Wykazanie, że częstość występowania ciężkiej niedokrwistości (Hb < 8 g/dl) w 34 do 36 tygodniu ciąży w grupie LLIN plus RDT przesiewowej i leczenia przypadków nie jest większa niż w grupie LLIN plus IPTp.

Wtórny

1. Wykazanie, że częstość występowania niskiej masy urodzeniowej (masa ciała < 2500 g) przy porodzie lub w ciągu 72 godzin po porodzie w grupie LLIN plus RDT z badaniami przesiewowymi i leczeniem przypadków nie jest większa niż w grupie LLIN plus IPTp.
2. Wykazanie, że częstość występowania niedokrwistości (Hb < 11 g/dl) w 34 do 36 tygodniu ciąży w ramieniu LLIN plus RDT przesiewowym i leczeniu przypadków nie jest większa niż w ramieniu LLIN plus IPTp.
3. Wykazanie, że częstość występowania parazytemii łożyska w ramieniu LLIN plus RDT, badania przesiewowe i zarządzanie przypadkami nie jest większa niż w ramieniu LLIN plus IPTp.
4. Wykazanie, że częstość samoistnych poronień, zgonów wewnątrzmacicznych/porodów martwych, śmiertelności noworodków i matek oraz opóźnień rozwojowych w ramieniu badania przesiewowego LLIN plus RDT i zarządzania przypadkami nie jest większa niż w ramieniu LLIN plus IPTp.
5. Aby wykazać, że koszt na przypadek (1) uniknięcia ciężkiej niedokrwistości matki (2) uniknięcia niedokrwistości matki (3) uniknięcia malarii obwodowej i (4) uniknięcia malarii łożyska nie jest wyższy w grupie badań przesiewowych LLIN plus RDT i zarządzania przypadkami niż w grupie LLIN plus ramię SP-IPTp.

Wielkość próby Wykazano, że częstość występowania ciężkiej niedokrwistości przy porodzie i niskiej masy urodzeniowej wynosi odpowiednio 12% i 5,7% wśród gambijskich wieloródek, które otrzymywały różne dawki SP-IPT (Mbaye i in. 2006). W przypadku braku danych lokalnych z proponowanego miejsca badania szacujemy, że częstość występowania ciężkiej niedokrwistości w trzecim trymestrze ciąży i niskiej masy urodzeniowej wyniesie odpowiednio 12% i 6% w ramieniu LLIN + SP-IPTp tego badania, podobnie jak w przypadku że w populacji Gambii.

W przypadku planowania badań ustaliliśmy margines równoważności wynoszący 5%. Oznacza to, że uznalibyśmy badanie przesiewowe LLIN + RDT z opcjami leczenia SP lub AQ + AS za gorsze od opcji LLIN + SP-IPTp, jeśli częstość występowania ciężkiej niedokrwistości w 34 do 36 tygodniu jest o 5% większa w LLIN + RDT z ramienia leczenia SP lub AS+AQ niż obserwowane w ramieniu LLIN+SP-IPT. Ponieważ spodziewamy się, że częstość występowania ciężkiej niedokrwistości w ramieniu LLIN + SP-IPTp wyniesie 12%, potrzebujemy 887 kobiet na ramię, aby wykryć 5% różnicę między dwoma badanymi ramionami przy 95% istotności z 90% mocą. Biorąc pod uwagę 20% wskaźnik rezygnacji, potrzebujemy 1110 kobiet na ramię.

Ustalenie marginesu non-inferiority na poziomie 5% wydaje się klinicznie i statystycznie istotne; i daje wielkość próby, która umożliwia wykonanie badania w ramach czasowych i przy dostępnych zasobach. Wybór marginesu mniejszego niż 5% może być zbyt wąski i wymagać dużej liczebności próby powyżej 2000 na ramię, co może nie być wykonalne i nieosiągalne w ramach czasowych; większy margines niż 5% może być zbyt liberalny, aby porównać wpływ tych interwencji na zdrowie publiczne.

Szacujemy, że 925 kobiet na ramię może wykazać z 90% mocą na 95% poziomie istotności i przy 20% wskaźniku rezygnacji, że częstość występowania niskiej masy urodzeniowej związana z badaniem przesiewowym LLIN + RDT z lub bez leczenia SP lub AQ + AS nie jest gorszy od LLIN + SP-IPTp o 4%.

Ponieważ wielkość próby 1110 na ramię jest wystarczająca do wykrycia wpływu interwencji zarówno na masę urodzeniową, jak i Hb matki, do tego badania zostanie zrekrutowanych łącznie 3330 kobiet w ciąży.

Projekt badania Trzyramienne, otwarte, randomizowane, kontrolne badanie przesiewowe RDT z lub bez leczenia SP lub AQ+AS w porównaniu z IPTp przy użyciu SP w następujący sposób: -

1. Badanie przesiewowe antygenu OptiMAL® i leczenie za pomocą SP plus LLIN
2. Badanie przesiewowe antygenu OptiMAL® i leczenie za pomocą AQ+AS plus LLIN
3. SP-IPTp plus LLIN

Miejsce badania i populacja Badanie zostanie przeprowadzone w dystryktach Ejisu-Juaben i Sekyere East w regionie Ashanti w Ghanie. Rejestracja będzie prowadzona jednocześnie w przychodniach prenatalnych szpitali rejonowych Effiduase i Juaben oraz w subdystryktowych ośrodkach zdrowia w każdym z dystryktów. Szpitale Effiduase i Juaben mają odpowiednio 50 i 40 łóżek i zapewniają wszystkie podstawowe usługi medyczne, w tym medycynę dorosłych, pediatrię, chirurgię oraz położnictwo i ginekologię. Prowadzą cotygodniowe sesje poradni prenatalnej i razem rejestrują średnio 220 nowych kobiet w ciąży miesięcznie. Podokręgowe ośrodki zdrowia (w Kwaso i Kumawu) są obsługiwane przez wykwalifikowanych asystentów medycznych i położne. Razem rejestrują średnio 80 nowych kobiet w ciąży miesięcznie. Wszystkie placówki służby zdrowia w okręgach badawczych, w tym kliniki proponowane do rejestracji, oferują SP-IPT kobietom w ciąży zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Zdrowia. Kobiety w ciąży w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, u których zdiagnozowano malarię, są leczone AQ+AS zgodnie z zaleceniami Ministerstwa Zdrowia w tych placówkach. Badana populacja będzie obejmowała kobiety w ciąży zgłaszające się do szpitalnej kliniki prenatalnej z ciążą trwającą od 16 do 24 tygodni przy pierwszej rezerwacji.

Procedury rejestracji

Schematyczny profil badania przedstawiono na rycinie 1. Wszystkie badane kobiety będą rekrutowane z cotygodniowych sesji kliniki przedporodowej odbywających się w ośrodkach badawczych przez okres półtora roku. Trzy zespoły położnych i ich asystentów, zebrane i przeszkolone przez kierownika projektu (PI), będą wspomagać kierownika i zespoły badawcze w prowadzeniu rekrutacji w godzinach pracy poradni prenatalnej. Standardowe procedury operacyjne w klinice będą następujące:

1. Losowo podziel kobiety w ciąży zgłaszające się do ANC, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, na trzy grupy: grupę IPTp, grupę badań przesiewowych RDT i grupę zarządzania przypadkami SP oraz grupę badań przesiewowych RDT i grupę zarządzania przypadkami AQ+AS. Przekaż LLIN kwalifikującym się kobietom w ciąży we wszystkich ramionach.
2. Uzyskaj krew do podstawowych badań, w tym poziomu hemoglobiny, cienkich i grubych rozmazów krwi na liczbę pasożytów malarii oraz plamy krwi z bibuły filtracyjnej.
3. Oceń klinicznie i położniczo wszystkie kobiety w ciąży w grupach RDT i leczonych przed badaniem paskowym OptiMAL®; dla osób z parazytemią proponujemy SP lub AQ+AS i spożycie pierwszej dawki obserwowane bezpośrednio w ANC. Zachęcaj kobiety do regularnego spania pod dostarczonymi moskitierami i przyjmowania codziennych dawek tabletek żelaza i kwasu foliowego.
4. Kobietom z grup RDT i grup terapeutycznych, które uzyskały wynik negatywny, należy oferować tylko dzienne dawki żelaza i tabletek kwasu foliowego oraz zachęcać je do regularnego spania pod dostarczonymi moskitierami.
5. Kobiety w grupie IPTp otrzymają SP, a spożycie będzie bezpośrednio obserwowane w ANC zgodnie z krajowymi wytycznymi. Zachęcaj kobiety do regularnego spania pod dostarczonymi moskitierami i przyjmowania codziennych dawek tabletek żelaza i kwasu foliowego.
6. Kobiety, które odmówią udziału w badaniu, otrzymają SP-IPTp zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Procedury obserwacji przedporodowej

1. Dzień 7: Kobiety otrzymujące leczenie SP lub AQ+AS będą aktywnie obserwowane 7 dnia po leczeniu, aby ocenić wszelkie zdarzenia niepożądane w ciągu tygodnia po leczeniu.
2. Po 6 miesiącach: powtórz SP-IPT dla kobiet w ramieniu IPT i potraktuj kobiety w ramieniu leczenia przypadków SP lub AQ+AS, jeśli są RDT-dodatnie. Kobiety w ramieniu leczenia przypadków z ujemnym RDT otrzymywałyby tylko hematynę. Poproś wszystkie badane kobiety, aby regularnie spały pod dostarczonymi moskitierami.
3. Po 8 miesiącach: powtórz SP-IPT dla kobiet w ramieniu IPT i potraktuj kobiety w ramieniu leczenia przypadków SP lub AQ+AS, jeśli są RDT pozytywne. Kobiety w ramieniu leczenia przypadków z ujemnym RDT otrzymywałyby tylko hematynę. Poproś wszystkie badane kobiety, aby regularnie spały pod dostarczonymi moskitierami.
4. W wieku od 34 do 36 tygodni: aktywnie obserwuj kobiety, aby pobierać krew przez nakłucie palca w celu pomiaru hemoglobiny, rozmazów slajdów pod kątem liczby pasożytów malarii i plamek krwi z bibuły filtracyjnej.
5. Wizyty nieplanowane: Kobiety, u których wystąpiła gorączka podczas nieplanowanej wizyty, zostaną przebadane na obecność pasożytów malarii. Jeśli okaże się, że są pasożytami, zostaną uznane za niepowodzenie leczenia i otrzymają chininę jako lek ratunkowy.
6. Wszystkie kobiety w ciąży otrzymają pakiety hematyny na każdej z wizyt kontrolnych.

Poród i obserwacja poporodowa

1. Położne będą rejestrować wszystkie wagi urodzeniowe i odnotowywać wszelkie porody martwe i zgony okołoporodowe.
2. Położne rejestrują wszystkie wrodzone deformacje do weryfikacji i potwierdzenia przez lekarza.
3. Wizyty zostaną przeprowadzone u wszystkich kobiet i dzieci w 6 do 8 tygodni po porodzie w celu uzyskania raportów o wszelkich zgonach noworodków lub innych zdarzeniach niepożądanych.
4. W 6 tygodniu po porodzie, jeśli kobieta ma parazytemię obwodową, będzie leczona SP i kontrolowana w celu usunięcia pasożytów w dniach 14 i 28 po leczeniu. Jeśli w dniu 14 i/lub w dniu 28 nie nastąpi usunięcie pasożyta, podany zostanie lek ratunkowy (chinina). Ta część badania jest niezbędna do oceny skuteczności SP w usuwaniu parazytemii.