Ticilimumab (CP-675,206) v léčbě pacientů s melanomem stadia IIIC nebo stadia IV
Fáze II, otevřená, jednoramenná klinická studie ke studiu mechanismu účinku CP-675 206 u pacientů s tranzitivním a metastatickým melanomem, který je vhodný pro opakované ambulantní biopsie nádoru
Odůvodnění: Monoklonální protilátky, jako je ticilimumab (CP-675,206), mohou blokovat růst nádoru různými způsoby. Některé blokují schopnost nádorových buněk růst a šířit se. Jiní nacházejí nádorové buňky a pomáhají je zabíjet nebo k nim přenášejí látky zabíjející nádory.
ÚČEL: Tato studie fáze II studuje, jak dobře ticilimumab (CP-675,206) působí při léčbě pacientů s melanomem stadia IIIC nebo stadia IV.
Přehled studie
Detailní popis
CÍLE:
Hlavní
- Určete změnu v intratumorálních infiltrátech melanomu shlukem diferenciačních 8 (CD8 pozitivních) cytotoxických T lymfocytů u pacientů s melanomem stadia IIIC nebo IV léčených ticilimumabem (CP-675,206).
Sekundární
- Určete účinky tohoto léku na intratumorální imunitní efektorové buňky a nádorové buňky u těchto pacientů.
- Určete účinky tohoto léku na cirkulující imunitní efektorové buňky u těchto pacientů.
- Určete profil genové exprese imunitních efektorových buněk a nádorových buněk u regresujících a neregresujících nádorů u těchto pacientů.
- Plazma z periferní krve získaná od pacientů s regresivními a neregresivními nádory pro budoucí explorační analýzu proteomického profilu.
- Posuďte další důkazy o protinádorové aktivitě tohoto léku, měřené nejlepší mírou odezvy ve studii u těchto pacientů.
- Charakterizujte bezpečnostní profil a snášenlivost tohoto léku u těchto pacientů.
- Získejte farmakokinetické údaje, které budou použity v budoucí metaanalýze farmakokinetiky tohoto léku.
- Určete, zda genotyp CTLA4 ovlivňuje bezpečnost, imunitní odpověď a/nebo účinnost tohoto léku u těchto pacientů.
- Určete vztahy mezi klinickou odpovědí (tj. účinností nebo toxicitou) a analýzou nádoru a/nebo krve ex vivo u pacientů léčených tímto lékem.
PŘEHLED: Toto je otevřená, randomizovaná studie.
Pacienti dostávají ticilimumab (CP-675,206) IV během 2 hodin v den 1. Léčba se opakuje každých 90 dní po dobu až 8 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti podstupují během studie pravidelně odběr krve pro korelativní farmakokinetické (PK), farmakogenetické a farmakogenomické analýzy. Vzorky krve se odebírají pro měření PK na začátku a pravidelně během studijního ošetření pro analýzu pomocí enzymatického imunosorbentního testu. Krevní vzorky jsou také hodnoceny farmakogenetickým hodnocením polymorfismů v CTLA4. Pacienti také podstupují leukaferézu na začátku a alespoň jednou mezi 30.-60. dnem pro analýzu biomarkerů aktivace imunitních buněk (tj. biomarkery CD45RO, CD45RA, HLA-DR, CCR5, CCR7, CD62L, CD69); fenotyp Treg (tj. CD4/CD25/GITR/intracelulární FoxP3); a Treg funkce. U HLA-A2.1 pozitivních pacientů jsou mononukleární buňky periferní krve (PBMC) analyzovány na antigen-specifickou imunitní reaktivitu pomocí MART-1, gp100 a tetrameru tyrosinu MHC za použití enzymatického testu na imunosorbentu. Plazma získaná během leukaferézy se hodnotí na hladiny cirkulujících cytokinů a chemokinů. Část plazmy je uložena pro budoucí analýzu proteomického profilu.
Pacienti také podstupují excizní nebo punkční biopsii na začátku a mezi 30. až 60. dnem v průběhu 1. Vzorky nádorové tkáně zalité v parafínu se analyzují hematoxylinem-eosinem a imunohistochemickým barvením na několik biomarkerů, včetně biomarkerů odpovědi imunitních buněk (tj. shluk diferenciace 3 (CD3), shluk diferenciace 4 (CD4) a shluk diferenciace 8 (CD8) a biomarkery melanomu (tj. S-100, MART-1 a/nebo HMB45). Vzorky zmrazené nádorové tkáně jsou analyzovány genovými čipy a genovými čipy pro profil genové exprese a kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí v reálném čase pro FoxP3. Vzorky rozemleté nádorové tkáně jsou analyzovány průtokovou cytometrií v neadherentních buňkách na HLA-DR (pokud jsou dostupné lymfocyty infiltrující nádor) a Braf sekvenováním v adherentních buňkách (jsou-li k dispozici buňky melanomu).
Po ukončení studijní terapie jsou pacienti sledováni každých 6 měsíců.
PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Pro tuto studii bude nashromážděno celkem 21 pacientů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90095-1781
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Histologicky potvrzený melanom, který je chirurgicky neléčitelný a buď:
- Melanom stadia IIIc včetně lokálně relabujících, satelitních, tranzitních lézí nebo objemných drenážních metastáz lymfatických uzlin.
- Melanom stadia IV (M1a, M1b, M1c) s dostupnými lézemi pro biopsii.
- Alespoň 2 léze vhodné pro ambulantní biopsie
- Žádné omezení na základě předchozí léčby
- Progrese onemocnění po poslední dávce předchozí léčby
Minimálně jedna měřitelná léze definovaná jako:
- Splnění kritérií pro měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů
- Kožní léze vybrané jako nekompletně bioptické cílové léze, které lze přesně změřit a zaznamenat barevnou fotografií pomocí pravítka, aby se zdokumentovala velikost cílové léze (cílových lézí).
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
Přiměřená funkce kostní dřeně a jater stanovená do 30 dnů před zařazením do studie, definovaná jako:
- Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 10^9 buněk/l
- Krevní destičky > 90 x 10^9 /L
- Hemoglobin > 9 g/l
- Aspartát a alaninaminotransferázy < 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (< 5 x ULN, pokud jsou přítomny zdokumentované jaterní metastázy)
- Celkový bilirubin < 2 x ULN (kromě pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)
- Musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
- Musí být ochoten a schopen přijmout alespoň dvě biopsie nádoru.
- Musí být ochoten a schopen přijmout alespoň dva postupy leukaferézy.
Kritéria vyloučení:
- Dostal(a) léčbu rakoviny, včetně imunoterapie, během jednoho měsíce před podáním dávky.
- Předchozí účast ve studii Pfizer A3671009: Fáze 3, otevřená, randomizovaná srovnávací studie CP-675,206 a buď dakarbazinu nebo temozolomidu u pacientů s pokročilým melanomem
- Nárok na zápis do Pfizer A3671008: Fáze 2, otevřená, jednoramenná studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky CP-675,206 u pacientů s pokročilým refrakterním a/nebo relapsem melanomu
- Anamnéza významných důkazů o riziku chronického zánětlivého nebo autoimunitního onemocnění. Patenty budou způsobilé, pokud předchozí autoimunitní onemocnění hypofýzy bylo léčeno lokálně nebo mělo za následek fibrotické poškození vyžadující substituci hormonů štítné žlázy. Vitiligo nebude základem pro vyloučení.
- Anamnéza zánětlivého onemocnění střev, celiakie nebo jiných chronických gastrointestinálních stavů spojených s průjmem nebo krvácením nebo současná akutní kolitida nebo jakéhokoli původu
- Potenciální požadavek na systémové kortikosteroidy nebo souběžná imunosupresiva na základě předchozí anamnézy nebo užívání systémových steroidů během posledních 4 týdnů před zařazením
- demence nebo výrazně změněný duševní stav, který by bránil pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu a dodržování požadavků tohoto protokolu
- Klinicky aktivní mozkové metastázy. U všech pacientů je vyžadována radiologická dokumentace absence mozkových metastáz při screeningu
- Těhotenství nebo kojení.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčba - Jednoruč
Viz popisy zásahů
|
Pacienti dostanou intravenózní podání CP-675,206 v dávce 15 mg/kg v den 1 každých 90denních cyklů.
Pro účely léčebných návštěv a plánování je každý cyklus definován jako 90denní období.
Pacienti mohou dostat až 8 dávek (8 cyklů) během 24měsíčního období až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna nádorové infiltrace shlukem diferenciace 8 (CD8) Pozitivní cytotoxické T lymfocyty
Časové okno: před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
Nádorová infiltrace buněk shluku diferenciace 4 a shluku diferenciace 8 (CD4+ a CD8+) buněk (intratumorálních a peritumorálních) byla hodnocena imunohistochemicky nádorové tkáně získané biopsií před a po podání tremelimumabu.
Bylo analyzováno až 10 náhodně vybraných polí na vzorek.
|
před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna intratumorální exprese proteinů HLA-DR, CD45RO, Ki67 a FOXP3 a FOXP3"
Časové okno: před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
HLA-DR je povrchový marker aktivace T buněk po expozici protilátkám blokujícím CTLA4.
CD45RO je tvůrcem dřívějších T lymfocytů vystavených příbuzným antigenům.
Společně označují buňky s povrchovým fenotypem T efektorových nebo T efektorových paměťových buněk.
Ki67 je marker buněčné proliferace.
Protein FOXP3 se podílí na regulaci vývoje a funkce regulačních T buněk a slouží jako marker tohoto typu buněk.
Intratumorální exprese HLA-DR, CD45RO, Ki67 a FOXP3 byla hodnocena pomocí imunohistochemie nádorové tkáně získané biopsií před a po podání tremelimumabu.
|
před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
|
Rozdíly v morfologických studiích a studiích profilování genové exprese v mononukleárních buňkách periferní krve
Časové okno: před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
Využití T buněčných receptorů (TCR) bylo analyzováno v genomové DNA z periferní krve pacientů před a po léčbě tremelimumabem. Bylo analyzováno vysoce výkonné hluboké sekvenování oblasti TCR Vp CDR3 (komplementarita - určující oblast 3), aby se lépe charakterizovala expanze a klonalita repertoáru T buněk. Frekvence cirkulujících podskupin invariantních přirozených zabíječských T buněk (iNKT) byla také charakterizována průtokovou cytometrií ve vzorcích periferní krve před a po léčbě. iNKT buňky regulují rovnováhu imunitních reakcí Th1/Th2. |
před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
|
Změny v obsahu bílkovin v periferní krvi se zvýšením prozánětlivých cytokinů a chemokinů
Časové okno: před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
Th17 buňky jsou CD4+ buňky, které jsou silnými induktory zánětu tkání a autoimunity. Hladiny této podskupiny T buněk byly hodnoceny v periferní krvi pacientů před a po podání tremelimumabu. Th17 buňky byly hodnoceny, protože hlavní toxicita omezující dávku jsou zánětlivé a autoimunitní povahy. Kromě toho byla hodnocena fosforylace signálních molekul downstream od TCR a cytokinových receptorů v buňkách periferní krve pacientů před a po léčbě tremelimumabem pomocí intracelulární průtokové cytometrie. ab#cells = absolutní počet buněk |
před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
|
Celková odezva (úplná nebo částečná odezva) měřená kritérii RECIST
Časové okno: před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
Kritéria hodnocení na odpověď u solidních nádorů Kritéria (RECIST v1.0) pro cílové léze a hodnocená pomocí MRI: kompletní odpověď (CR), vymizení všech cílových lézí; Částečná odezva (PR), >=30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí; Progrese jako 20% zvýšení součtu nejdelšího průměru cílových lézí nebo měřitelné zvýšení necílové léze nebo objevení se nových lézí; Stabilní onemocnění (SD), ani dostatečné zmenšení, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro progresi onemocnění
|
před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
|
Celkový bezpečnostní profil měřený NCI CTCAE v2.0
Časové okno: před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
před léčbou - po léčbě ve 24 měsících
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: John A. Glaspy, MD, MPH, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Vrchní vyšetřovatel: Antoni Ribas, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Vrchní vyšetřovatel: James S. Economou, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- von Euw E, Chodon T, Attar N, Jalil J, Koya RC, Comin-Anduix B, Ribas A. CTLA4 blockade increases Th17 cells in patients with metastatic melanoma. J Transl Med. 2009 May 20;7:35. doi: 10.1186/1479-5876-7-35.
- Huang RR, Jalil J, Economou JS, Chmielowski B, Koya RC, Mok S, Sazegar H, Seja E, Villanueva A, Gomez-Navarro J, Glaspy JA, Cochran AJ, Ribas A. CTLA4 blockade induces frequent tumor infiltration by activated lymphocytes regardless of clinical responses in humans. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4101-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0407. Epub 2011 May 10.
- Comin-Anduix B, Sazegar H, Chodon T, Matsunaga D, Jalil J, von Euw E, Escuin-Ordinas H, Balderas R, Chmielowski B, Gomez-Navarro J, Koya RC, Ribas A. Modulation of cell signaling networks after CTLA4 blockade in patients with metastatic melanoma. PLoS One. 2010 Sep 15;5(9):e12711. doi: 10.1371/journal.pone.0012711.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 11-0002360
- UCLA-0606093-01
- PFIZER-UCLA-0606093-01
- CDR0000543416 (Jiný identifikátor: UCLA IRB)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .