Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Ticilimumab (CP-675.206) til behandling af patienter med trin IIIC eller trin IV melanom

1. oktober 2020 opdateret af: Jonsson Comprehensive Cancer Center

Et fase II, åbent, enkeltarms klinisk forsøg til undersøgelse af virkningsmekanismen af ​​CP-675.206 hos patienter med transit og metastatisk melanom, der er modtagelige for gentagne ambulante tumorbiopsier

RATIONALE: Monoklonale antistoffer, såsom ticilimumab (CP-675,206), kan blokere tumorvækst på forskellige måder. Nogle blokerer tumorcellernes evne til at vokse og sprede sig. Andre finder tumorceller og hjælper med at dræbe dem eller bære tumor-dræbende stoffer til dem.

FORMÅL: Dette fase II-forsøg undersøger, hvor godt ticilimumab (CP-675.206) virker ved behandling af patienter med stadium IIIC eller stadium IV melanom.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

MÅL:

Primær

  • Bestem ændringen i melanom intratumorale infiltrater ved cluster of differentiation 8 (CD8 positive) cytotoksiske T-lymfocytter hos patienter med stadium IIIC eller IV melanom behandlet med ticilimumab (CP-675.206).

Sekundær

  • Bestem virkningerne af dette lægemiddel på intratumorale immuneffektorceller og tumorceller hos disse patienter.
  • Bestem virkningerne af dette lægemiddel på cirkulerende immuneffektorceller hos disse patienter.
  • Bestem genekspressionsprofilen for immuneffektorceller og tumorceller i regresserende og ikke-regresserende tumorer hos disse patienter.
  • Bankplasma fra perifert blod opnået fra patienter med regresserende og ikke-regresserende tumorer til fremtidig eksplorativ analyse af proteomisk profil.
  • Vurder yderligere beviser for antitumoraktivitet af dette lægemiddel, målt ved den bedste responsrate i undersøgelsen, hos disse patienter.
  • Karakteriser sikkerhedsprofilen og tolerabiliteten af ​​dette lægemiddel hos disse patienter.
  • Indhent farmakokinetiske data til brug i en fremtidig metaanalyse af dette lægemiddels farmakokinetik.
  • Bestem, om CTLA4 genotypen påvirker sikkerheden, immunresponsen og/eller effektiviteten af ​​dette lægemiddel hos disse patienter.
  • Bestem forholdet mellem klinisk respons (dvs. effektivitet eller toksicitet) og tumor- og/eller blod ex vivo-analyse hos patienter behandlet med dette lægemiddel.

OVERSIGT: Dette er et åbent, randomiseret studie.

Patienterne får ticilimumab (CP-675.206) IV over 2 timer på dag 1. Behandlingen gentages hver 90. dag i op til 8 forløb i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Patienter gennemgår periodisk blodprøvetagning under undersøgelsen for korrelative farmakokinetiske (PK), farmakogenetiske og farmakogenomiske analyser. Blodprøver udtages til PK-måling ved baseline og periodisk under undersøgelsesbehandlingen til analyse ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay. Blodprøver evalueres også ved farmakogenetisk vurdering af polymorfismer i CTLA4. Patienter gennemgår også leukaferese ved baseline og mindst én gang mellem dag 30-60 til biomarkøranalyse af immuncelleaktivering (dvs. biomarkører CD45RO, CD45RA, HLA-DR, CCR5, CCR7, CD62L, CD69); Treg-fænotype (dvs. CD4/CD25/GITR/intracellulær FoxP3); og Treg funktion. Hos HLA-A2.1-positive patienter analyseres perifere blodmononukleære celler (PBMC) for antigenspecifik immunreaktivitet ved hjælp af MART-1, gp100 og tyrosin MHC-tetramer ved hjælp af enzym-linked immunosorbent spot assay. Plasma opnået under leukaferese vurderes for niveauer af cirkulerende cytokiner og kemokiner. Noget plasma opbevares til fremtidig proteomisk profilanalyse.

Patienterne gennemgår også excisions- eller punchbiopsi ved baseline og mellem dag 30-60 i løbet af forløb 1. Tumorvævsprøver indlejret i paraffin analyseres ved hæmatoxylin-eosin og immunhistokemisk farvning for flere biomarkører, herunder biomarkører for immuncellerespons (dvs. klynge af differentiering) 3 (CD3), cluster of differentiation 4 (CD4) og cluster of differentiation 8 (CD8) og biomarkører for melanom (dvs. S-100, MART-1 og/eller HMB45). Frosne tumorvævsprøver analyseres med genchips og genarrays for genekspressionsprofil og ved kvantitativ real-time polymerasekædereaktion for FoxP3. Hakket tumorvævsprøver analyseres ved flowcytometri i ikke-adhærente celler for HLA-DR (hvis tumorinfiltrerende lymfocytter er tilgængelige) og ved Braf-sekventering i adhærente celler (hvis melanomceller er tilgængelige).

Efter afslutning af studieterapien følges patienterne hver 6. måned.

PROJEKTERET TILSLUTNING: I alt 21 patienter vil blive opsamlet til denne undersøgelse.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

32

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095-1781
        • Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Histologisk bekræftet melanom, der er kirurgisk uhelbredelig og enten:

    • Stadie IIIc melanom inklusive lokalt recidiverende, satellit-, in-transit-læsioner eller omfangsrig drænende lymfeknudemetastase.
    • Stadie IV melanom (M1a, M1b, M1c) med tilgængelige læsioner til biopsi.
  • Mindst 2 læsioner, der er modtagelige for ambulante biopsier
  • Ingen begrænsning baseret på tidligere behandlinger
  • Sygdomsprogression efter sidste dosis af tidligere behandling

  • Mindst én målbar læsion defineret som:

    • Opfyldelse af kriterierne for målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer
    • Hudlæsioner valgt som ikke-fuldstændigt biopsierede mållæsioner, der kan måles nøjagtigt og registreres ved farvefotografering med en lineal for at dokumentere størrelsen af ​​mållæsionen/-erne.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

  • Tilstrækkelig knoglemarv og leverfunktion bestemt inden for 30 dage før tilmelding, defineret som:

    • Absolut neutrofiltal > 1,0 x 10^9 celler/L
    • Blodplader > 90 x 10^9 /L
    • Hæmoglobin > 9 g/L
    • Aspartat- og alaninaminotransferaser < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (< 5 x ULN, hvis dokumenterede levermetastaser er til stede)
    • Total bilirubin < 2 x ULN (undtagen patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • Skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
  • Skal være villig og i stand til at acceptere mindst to tumorbiopsier.
  • Skal være villig og i stand til at acceptere mindst to leukafereseprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

  • Modtog behandling for kræft, herunder immunterapi, inden for en måned før dosering.
  • Tidligere deltagelse i Pfizer-studie A3671009: Et fase 3, åbent, randomiseret sammenlignende studie af CP-675.206 og enten dacarbazin eller temozolomid hos patienter med avanceret melanom
  • Berettiget til tilmelding til Pfizer A3671008: Et fase 2, åbent, enkeltarmsstudie til evaluering af effektivitet, sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af CP-675.206 hos patienter med avanceret refraktær og/eller recidiverende melanom
  • Anamnese med betydelige tegn på risiko for kronisk inflammatorisk eller autoimmun sygdom. Patenter vil være berettiget, hvis tidligere autoimmun sygdom i hypofysen er blevet behandlet lokalt eller har resulteret i fibrotisk skade, der kræver udskiftning af thyreoideahormon. Vitiligo vil ikke være grundlag for udelukkelse.
  • Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki eller andre kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller blødning, eller aktuel akut colitis eller anden oprindelse
  • Potentielt behov for systemiske kortikosteroider eller samtidige immunsuppressive lægemidler baseret på tidligere historie eller modtaget systemiske steroider inden for de sidste 4 uger før indskrivning
  • Demens eller væsentligt ændret mental status, der ville forhindre forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og overholdelse af kravene i denne protokol
  • Klinisk aktive hjernemetastaser. Radiologisk dokumentation for fravær af hjernemetastaser ved screening er påkrævet for alle patienter
  • Graviditet eller amning.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Behandling-Enkeltarm
Se indsatsbeskrivelser
Biologisk: CP-675.206
Patienterne vil modtage intravenøs administration af CP-675.206 i en dosis på 15 mg/kg på dag 1 i en cyklus hver 90. dag. Med henblik på behandlingsbesøg og planlægning er hver cyklus defineret som en 90 dages periode. Patienter kan modtage op til 8 doser (8 cyklusser) i en 24-måneders periode indtil progression af sygdommen eller utålelig toksicitet.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i tumorinfiltration efter Cluster of Differentiation 8 (CD8) Positive cytotoksiske T-lymfocytter
Tidsramme: førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
Tumorinfiltration af cluster of differentiation 4 og cluster of differentiation 8 (CD4+ og CD8+) celler (intratumoral og peritumoral) blev vurderet ved immunhistokemi af tumorvæv opnået gennem biopsi før og efter administration af tremelimumab. Op til 10 tilfældigt udvalgte felter pr. prøve blev analyseret.
førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i intratumoral ekspression af proteinerne HLA-DR, CD45RO, Ki67 og FOXP3 og FOXP3"
Tidsramme: førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
HLA-DR er en overflademarkør for T-celleaktivering efter eksponering for CTLA4-blokerende antistoffer. CD45RO er en producent af tidligere beslægtede antigen-eksponerede T-celler. Sammen markerer de celler med en overfladefænotype af T-effektor- eller T-effektorhukommelsesceller. Ki67 er en markør for celleproliferation. Proteinet FOXP3 er involveret i reguleringen af ​​udviklingen og funktionen af ​​regulatoriske T-celler og fungerer som en markør for denne celletype. Intratumoral ekspression af HLA-DR, CD45RO, Ki67 og FOXP3 blev vurderet ved immunhistokemi af tumorvæv opnået gennem biopsi før og efter administration af tremelimumab.
førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
Forskelle i morfologiske og genekspressionsprofileringsstudier i mononukleære celler i perifert blod
Tidsramme: førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder

Brug af T-cellereceptor (TCR) blev analyseret i genomisk DNA fra perifert blod fra patienter før og efter behandling med tremelimumab. High-throughput dyb sekventering af TCR Vβ CDR3 (komplementaritet - bestemmende region 3) regionen blev analyseret for bedre at karakterisere udvidelsen og klonaliteten af ​​T-celle repertoiret.

Hyppigheden af ​​cirkulerende invariante naturlige dræber T-celler (iNKT) celleundergrupper blev også karakteriseret ved flowcytometri i perifere blodprøver før og efter behandling. iNKT-celler regulerer balancen mellem Th1/Th2-immunresponser.
førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
Ændringer i proteinindholdet i perifert blod med en stigning i proinflammatoriske cytokiner og kemokiner
Tidsramme: førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder

Th17-celler er CD4+-celler, der er potente inducere af vævsinflammation og autoimmunitet. Niveauerne af denne T-celle undergruppe blev vurderet i perifert blod fra patienter før og efter administration af tremelimumab. Th17-celler blev vurderet, da de vigtigste dosisbegrænsende toksiciteter er inflammatoriske og autoimmune.

Derudover blev phosphoryleringen af ​​signalmolekyler nedstrøms for TCR- og cytokinreceptorerne evalueret i perifere blodceller fra patienter før og efter behandling med tremelimumab ved hjælp af intracellulær flowcytometri.

ab#celler = absolut antal celler
førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
Samlet respons (fuldstændig eller delvis respons) som målt ved RECIST-kriterier
Tidsramme: førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
Evalueringskriterier pr. respons i solide tumorer (RECIST v1.0) for mållæsioner og vurderet ved MR: Komplet respons (CR), forsvinden af ​​alle mållæsioner; Delvis respons (PR), >=30 % fald i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner; Progression, som en stigning på 20 % i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner, eller en målbar stigning i en ikke-mållæsion eller fremkomsten af ​​nye læsioner; Stabil sygdom (SD), hverken tilstrækkeligt svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til sygdomsprogression
førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
Overordnet sikkerhedsprofil målt af NCI CTCAE v2.0
Tidsramme: førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder
førbehandling - efterbehandling ved 24 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Jonsson Comprehensive Cancer Center

Samarbejdspartnere

Pfizer

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: John A. Glaspy, MD, MPH, Jonsson Comprehensive Cancer Center
  • Ledende efterforsker: Antoni Ribas, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
  • Ledende efterforsker: James S. Economou, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. januar 2007

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. juli 2011

Studieafslutning (Faktiske)

1. marts 2015

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

8. maj 2007

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

8. maj 2007

Først opslået (Skøn)

10. maj 2007

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

26. oktober 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

1. oktober 2020

Sidst verificeret

1. januar 2016

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 11-0002360
  • UCLA-0606093-01
  • PFIZER-UCLA-0606093-01
  • CDR0000543416 (Anden identifikator: UCLA IRB)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner